Ein Knockout Mausmodell für Intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR), Hinweise auf die Rolle des Transkriptionsfaktors Nrf2 bei der Plazentaentwicklung

Zielsetzung: Bei IUGR liegt eine Funktionsstorung der Plazenta und ein verstarkter oxidativer Stress vor. Der Transkriptionsfaktor Nrf2 reguliert die Expression antioxidativer und detoxifizierender Proteine und ist antioxidativ wirksam. Die Bedeutung von Nrf2 fur die Entwicklung der Plazenta ist unzureichend erforscht. Wir untersuchten daher den Einfluss von Nrf2 auf die plazentare und embryonale Entwicklung in Nrf2-Knockout (Nrf2-/-)-Mausen. Materialien und Methoden: Plazenten von Nrf2-/- und Nrf2-Wildtyp (Nrf2+/+)-Mausen wurden nach 13,5, 15,5, und 18,5 Tagen post coitum (p.c) entnommen und in Paraffin eingebettet. Die Schnitte wurden gefarbt (mit Periodic Acid Schiff (PAS)) und fur stereologische Volumenanalysen verwendet. Weiterhin wurde die Expression folgender essentieller Gene der Plazentaentwicklung untersucht: Nrf2, HO-1, VEGF-A VEGFR1&2, IL-6, IL-1 und TNF-alpha. Ergebnisse: 18,5 Tage p.c ist das Gewicht der Nrf2-/--Feten (0,706 ± 0,061 g) im Gegensatz zu Nrf2+/+-Feten (0,9539 ± 0,031 g) signifikant verringert. Eine signifikante Reduktion sowohl des Gesamtvolumens (121,01 ± 4,1 vs. 92,34 ± 5,2 mm3) der Plazenta als auch des Labyrinthvolumens (44,08 ± 2,13 vs. 34,67 ± 1,9 mm3) bei Nrf2-/--Plazenten konnte beobachtet werden. Weiterhin fand sich in Nrf2-/--Plazenten eine signifikant verminderte HO-1- und VEGF-Expression, wahrend die Rezeptoren VEGFR1&2 nicht unterschiedlich exprimiert wurden. Nrf2-/--Plazenten wiesen zudem eine hochsignifikante Erhohung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-alpha auf. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein gestorter Nrf2-Signalweg die Funktion der Plazenta einschrankt, und zu einer signifikanten Verminderung das Wachstum der Feten fuhrt. Die erhohte mRNA-Expression der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-alpha sowie die erniedrigte Expression des anti-inflammatorischen HO-1 in Nrf2-/--Feten machen eine intrauterine Inflammation als Ursache der IUGR in diesem Modell wahrscheinlich.