Therapeutic effects of TGT-β induced regulatory T cells on the established autoimmune and inflammatory diseases

Des etudes recentes ont montre que les cellules nTregs ont moins d'effets therapeutiques lors de traitements de maladies auto-immunes. L'etude actuelle cherche a determiner si les iTregs pourraient, etre plus efficaces. Dans l'asthme allergique, nous avons observe que le transfert adoptif de iTreg supprime de facon significative l’inflammation des voies respiratoires et peri-vasculaires, reduit la resistance et le remodelage de ces voies aeriennes, le recrutement des eosinophiles, l’hyperproduction de mucus, et les niveaux d'IgE. Cet effet therapeutique a pu etre associe a une augmentation du nombre de Tregs (CD4 + Foxp3 +) dans les ganglions lymphatiques drainant, et a la reduction des reponses Th1, Th2, Th17. Dans l'arthrite induite par le collagene (CIA), les iTregs antigene-specifiques comme les nTregs proliferant, previennent le developpement de la pathologie. Toutefois, seul le transfert d’iTregs permet de supprimer la CIA lorsque celle-ci est deja etablie. Dans cette situation, les nTregs contrairement aux iTregs, etaient converties en Th17, et perdaient l’expression de Foxp3, cela dans des experiences aussi bien in vitro qu’in vivo. Les iTregs suppriment la differenciation Th17, ce qui correle avec l'amelioration des scores cliniques et des symptomes. Dans le modele GVHD chronique, la perfusion d’iTregs diminue les symptomes du lupus. Le blocage de la liaison TGF-"/TGF-"R ou des voies de signalisation de l'IL-10 abolit de facon significative les effets therapeutiques des iTregs. Celles-ci rendent les DC tolerogeniques, par l’intermediaire du TGF-" mais pas de l’IL-10. Les DC isolees de souris atteintes de lupus et recevant des iTregs peuvent supprimer la progression de la maladie grâce au TGF-" mais pas a l'IL-10. Ainsi, iTregs ciblent les DC dans le milieu inflammatoire et ces DC devenues tolerogeniques empechent la progression de maladies auto-immunes grâce a des effets directs ou indirects (induisant par exemple de nouvelles iTregs. Par ailleurs, nous demontrons que l’acide retinoique « all-trans » (atRA) promeut et soutient les cellules Tregs Foxp3+. atRA augmente la methylation des histones et l'acetylation, dans les locus du gene Foxp3, tandis que la methylation de l'ADN du gene Foxp3 n'est pas significativement modifiee. Ces resultats peuvent fournir de nouvelles connaissances sur la therapie cellulaire clinique pour les patients atteints de maladies auto-immunes et pour ceux qui ont besoin de greffes d'organes.