Stability of azacitidine in sterile water for injection.

ABSTRACT Background: The product monograph for azacitidine states that once reconstituted, the drug may be held for only 30 min at room temperature or 8 h at 4°C. Standard doses result in wastage of a portion of each vial, and the cost of this wastage is significant, adding about $156 000 to annual drug expenditures at the authors’ institution. Objective: To evaluate the stability of azacitidine after reconstitution. Methods: Vials of azacitidine were reconstituted with sterile water for injection. At the time of reconstitution, the temperature of the diluent was 4°C for samples to be stored at 4°C or –20°C and room temperature for samples to be stored at 23°C. Solutions of azacitidine (10 or 25 mg/mL) were stored in polypropylene syringes and glass vials at room temperature (23°C), 4°C, or –20°C. The concentration of azacitidine was determined by a validated, stability-indicating liquid chromatographic method in serial samples over 9.6 h at room temperature, over 4 days at 4°C, and over 23 days at –20°C. The recommended expiry date was determined on the basis of time to reach 90% of the initial concentration according to the fastest observed degradation rates (i.e., lower limit of 95% confidence interval). Results: Azacitidine degradation was very sensitive to temperature but not storage container (glass vial or polypropylene syringe). Reconstitution with cold sterile water reduced degradation. At 23°C, 15% of the initial concentration was lost after 9.6 h; at 4°C, 32% was lost after 4 days; and at –20°C, less than 5% was lost after 23 days. Conclusions: More than 90% of the initial azacitidine concentration will be retained, with 97.5% confidence, if, during the life of the product, storage at 23°C does not exceed 2 h, storage at 4°C does not exceed 8 h, and storage at –20°C does not exceed 4 days. These expiry dates could substantially reduce wastage and cost where the time between doses does not exceed 4 days. RESUME Contexte : La monographie de l’azacitadine mentionne que, une fois le medicament reconstitue, on peut le conserver pendant seulement 30 minutes a la temperature ambiante ou huit heures a 4 °C. Des doses standards entrainent donc le gaspillage d’une partie de chaque flacon et le cout de ce gaspillage est considerable, ajoutant environ 156 000 $ au cout d’acquisition annuel des medicaments a l’etablissement de l’auteur. Objectif : Evaluer la stabilite de l’azacitidine apres sa reconstitution. Methodes : On a reconstitue le contenu de flacons d’azacitidine avec de l’eau sterile pour injection. Au moment de la reconstitution, la temperature du diluant etait de 4 °C pour les echantillons devant etre conserves a 4 °C ou –20 °C et a la temperature ambiante pour les echantillons devant etre conserves a 23 °C. Les solutions d’azacitidine (10 ou 25 mg/mL) ont ete conservees dans des seringues de polypropylene et des flacons de verre entreposes a la temperature ambiante (23 °C), a 4 °C ou a –20 °C. La concentration d’azacitidine a ete determinee a l’aide d’une epreuve validee par chromatographie liquide haute performance mesurant la stabilite dans des echantillons sequentiels pendant une periode de 9,6 h a la temperature ambiante, de quatre jours a 4 °C et de 23 jours a –20 °C. La duree limite de conservation recommandee a ete determinee en fonction du temps ecoule jusqu’a ce que la concentration d’azacitidine dans l’echantillon atteigne 90 % de sa valeur initiale d’apres la vitesse de degradation observee la plus rapide (c.-a-d. limite inferieure de l’intervalle de confiance a 95 %). Resultats : La degradation de l’azacitidine etait tres sensible a la temperature, mais non au contenant (flacon de verre ou seringue de polypropylene). La reconstitution avec de l’eau sterile froide a reduit la degradation. A la temperature de 23 °C, la solution a perdu 15 % de sa concentration initiale apres 9,6 h; a la temperature de 4 °C, elle en a perdu 32 % apres quatre jours; et a la temperature de –20 °C, elle a perdu moins de 5 % de la concentration initiale apres 23 jours. Conclusions : La solution reconstituee conservera plus de 90 % de sa concentration initiale d’azacitidine, avec un intervalle de confiance a 97,5 %, si durant la vie du produit, la periode de conservation a 23 °C ne depasse pas deux heures; a 4 °C, elle ne depasse pas 8 heures; et a –20 °C, elle ne depasse pas 4 jours. Ces durees limites de conservation pourraient reduire sensiblement le gaspillage et les couts lorsque l’intervalle d’administration des doses ne depasse pas quatre jours.