Topiramate: Preclinical Evaluation of a Structurally Novel Anticonvulsant

Summary: Topiramate [TPM, 2,3:4,5-his-O-(1-methyl-ethylidene)-β-D-fructopyranose sulfamate] (RWJ-17021-000, formerly McN-4853) is a structurally novel antiepileptic drug (AED). The preclinical anticonvulsant profile suggests that TPM acts primarily by blocking the spread of seizures. TPM was highly effective in the maximal electroshock (MES) seizure test in rats and mice. Activity was evident 0.5. h after oral administration and lasted at least 16 h. The ED50 values 4 h after oral dosing were 13.5 and 40.9 mg/kg in rats and mice, respectively. TPM blocked pentylenetetrazol (PTZ)-induced clonic seizures at high doses in mice (ED50= 1,030 mg/kg orally, p.o.). With motor incoordination and loss of righting reflex used as indicators of neurologic impairment, the neuroprotective index (TD50/MES ED50) for TPM was equivalent or superior to that of several approved AEDs. In mice pretreated with SKF-525A (a P450 enzyme inhibitor), the anticonvulsant potency was either increased or unaffected when TPM was tested 0.5, 1, or 2 h after i.p. administration, suggesting that TPM rather than a metabolite was the active agent. In mice pretreated with reserpine or tetrabenazine, the activity of TPM in the MES test was markedly reduced. TPM was inactive in a variety of receptor binding, neurotransmitter uptake, and ion channel tests. TPM weakly inhibited erythrocyte carbonic anhydrase (CA) activity. However, the anticonvulsant activity of TPM appears to differ mechanistically from that of acetazolamide. ReSUMe Le Topiramate [TPM, 2,3:3-bis-O-(l-Methylethylidene)B-D-fructopyranose sulfamate] (RWJ-17021–000, anciennement McN-4853) est un medicament antiepileptique nouveau de structure originale. Le profil anticonvulsivant pre-clinique suggere que le TPM agit surtout en bloquant l'extension des crises. Le TPM a ete tres efficace au niveau des tests d'electrochoc maximal (ECM) chez le rat et la souris. Une activite a ete demontree des 0.5 heure apres administration orale, et a dure pendant au moins 16 heures. Les valeurs de ED50 4 heures apres dosage oral etaient de 13.5 et 40.9 mg/eg chez le rat et les souris respectivement. Le TPM a bloque les crises cloniques induites par penthylenetetrazol a des doses Clevees chez la souris (ED50= 1,030 mg/eg per os). En utilisant l'incoordination motrice et la perte du reflexe de posture comme indicateurs d'effets secondaires neurologiques, l'index de neuroprotection (TE50/dMES ED50) pour le TPM etait equivalent ou superieru a ceux de plusieurs antiepileptiques reconnus. Chez des souris pre-traitees par SeF-525A (un inhibiteur de l'enzyme P450), le pouvoir anticonvulsivant a ete soit augmente, soit non influene lorsque le Topiramate a ete teste 0.5, une ou deux apres apres administration i.p., ce qui suggere que le Topiramate etait l'agent actif plutot que l'un de ses metabolites. Chez des souris pretraitees par la reserpine ou la tetrabenazine, l'activite du TPM au niveau de l'ECM etait nettement reduite. Le TPM a ete inactif au niveau d'une serie de tests de liaison a. des racepteurs, de recaptages des neurotransmetteurs et d'activation des canaux ioniques. Le TPM inhibe de facon faible l'activite anhydrase carbonique erythocytaire. Cependant, l'activite anticonvulsivante du TPM semble differer de celle del'acetazolamide. RESUMEN El topiramato [TPM, sulfamato 2,3:4,5-bis-O-(l-methyIethylideno)-β-D-fluctopiranosa] (RWJ-17021–000, antiguamente McN4853) es una medicacion antiepileptica de estructura nueva (AED). El perf1 anticonvulsivo preclhico sugiere que el TPM actua primariamente bloqueando la propagacion de los ataques. El TPM fue muy eficaz contra los ataques de electroshock maximo (MES) en ratas y ratones. La actividad se evidencio dentro de la 0.5 h despues de la administracion oral y durante a1 menos 16 h. Los valores ED50 4 h despues de la administracion oral fueron de 13.5 y 40.9 mg/kg en ratas y ratones, respectivamente. El TPM bloqueo los ataques clinicos inducidos por el pentilenetetrazol con dosis altas en ratones (ED50= 1,030 mg/kg p.0.). Utilizando la incoordinacion motora y la pCrdida del reflejo de enderezamiento como indicadores de afectacion neurologica, el indice neuroprotector (TD50/dMES ED50) del TPM fue equivalente o superior a varias AEDs aprobadas. En ratones previamente tratados con SKF-525A (un inhibidor de la enzima P450) mostro que la potencia anticonvulsiva se incremento o no se modifico cuando el TPM fue estudiado 0.5, 1 o 2 h. despues de la administracion i.p., lo que sugiere que el TPM es el elemento activo mas que uno de sus metabolitos. En ratas pretratadas con reserpina o tetrabenazina, la actividad del TPM en el test MES aparecio marcadamente reducida. El TPM fue inactivo en varios estudios de acoplamiento a receptores, en la captacion de neurotransmisores y en los estudios de los canales ionicos. El TPM redujo debilmente la actividad de la carbonic0 anidrasa de los eritrocitos. Sin embargo, la actividad anticonvulsiva del TPM parece producirse a travCs de mecanismos distintos de la acetazolamida. ZUSAMMENFASSUNG Topiramat (TPM) (2,3:4, S-bis-O-(l-methylethyliden)-β-D-Fructopyranose Sulfamat) (RWJ-17021-000, fruher McN-4853) ist ein strukturell neues Antiepileptikum (AED). Das praklinische antikonvulsive Profil legt nahe, daβ TPM in erster Linie durch Blockierung der Anfallsausbreitung wirkt. TPM war bei den maximalen Elektroschock (MES) Tests bei Ratten und Mausen sehr wirkungsvoll. Die Wirkung trat innerhalb einer halben Stunde nach oraler Gabe ein und hielt mindestens 16 Stunden an. Die ED50-Werte 4 Stunden nach oraler Gabe betrugen 13.5 und 40.9 mg/kg bei Ratten bzw. Mausen TPM blockierte Pentylentetrazol-induzierte klonische Anfalle in hohen Dosen bei Mausen (ED50= 1,030 mg/kg p.0.). Mit motorischen Koordinationsstorungen und dem Verlust des Aufrichtreflexes als Indikatoren fur eine neurologische Storung war der neuroprotektive Index (TD50/MES ED50) gegenuber verschiedenen zugelassenen AEDs gleichwertig oder uberlegen. Bei Mausen, die mit SKF-52SA (einem P450 Enzyminhibitor) vorbehandelt waren, war die antikonvulsive Wirksamkeit entweder erhoht oder unbeeintrachtigt, wenn TPM 0.5 ein oder zwei Stunden nach i.p. Gabe getestet wurde, was nahelegt, daβ eher TPM selbst als ein Metabolit die aktive Substanz war. Bei mit Reserpin oder Tetrabenazin vorbehandelten Mausen war die Aktivitat von TPM im MES-Test deutlich reduziert. TPM war bei verschiedenen Untersuchungen uber Rezeptor-Bindung, Neurotransmitteraufnahme und Ionenkanale nicht wirksam. TPM hemmte die Erythrozyten-Carboanhydrase schwach. Trotzdem scheint sich die antikonvulsive Wirksamkeit von TPM von der von Acetazolamid zu unterscheiden.