Immunothérapie anti-cancer sans dommages collatéraux

> L’immunotherapie reposant sur l’usage des lymphocytes T pour traiter le cancer suscite autant d’enthousiasme que de scepticisme. Un tel clivage tient en grande partie aux resultats contradictoires obtenus avec les deux principales approches therapeutiques mises en œuvre. Ainsi, la vaccination contre des antigenes associes aux tumeurs (AAT), appliquee a des sujets porteurs de tumeurs solides (ex : melanome) n’a pas demontre, sauf rarissimes exceptions, d’effets cliniques probants [1, 2]. En revanche, l’injection de lymphocytes T allogeniques diriges contre des antigenes mineurs d’histocompatibilite (AgMiH) s’est averee tres efficace dans le traitement des hemopathies malignes (leucemies surtout) [3, 4]. A priori, trois facteurs pourraient expliquer cette difference : (1) la nature de l’antigene cible (AAT contre AgMiH) ; (2) la methode de traitement (vaccination ou injection de lymphocytes) ; et (3) le type de neoplasie (tumeur solide ou leucemie). De ceci emerge donc la question suivante : serait-il possible d’obtenir contre des tumeurs solides des resultats aussi favorables que contre les leucemies ? Nous avons precedemment etabli que des lymphocytes T CD8 pre-actives et diriges contre l’AgMiH H7a pouvaient guerir des souris leucemiques [5]. Nos travaux recents montrent que les memes lymphocytes permettent aussi d’obtenir des taux de guerison appreciables face au melanome [6]. Fait crucial, dans les deux cas, seules les cellules cancereuses sont attaquees par les lymphocytes antiH7a, et ce malgre l’expression ubiquitaire d’ H7a. Ainsi, des lymphocytes T CD8 pre-actives reconnaissant un seul antigene peuvent eliminer une tumeur solide deja etablie. Nos etudes suggerent que l’elimination de la tumeur se deroule en trois temps : d’abord, a la suite de leur injection chez la souris receveuse, les lymphocytes antiH7a pre-actives s’accumulent preferentiellement au site tumoral de facon antigeneindependante. La surexpression de Vcam-1 par l’endothelium tumoral joue un role primordial dans l’« attraction » des lymphocytes actives. Ces lymphocytes secretent ensuite localement de l’interferon-gamma (IFN-γ) inhibant l’angiogenese tumorale et entrainant l’augmentation de l’expression des molecules du complexe majeur d’histocompatibilite (CMH) sur les cellules neoplasiques. Enfin, les lymphocytes reconnaissant leur antigene secretent des molecules cytotoxiques qui s’attaqueront a la tumeur (Figure 1). L’extravasation dans les tissus non-lymphoides, telle la tumeur, est l’apanage des cellules T effectrices et non des cellules T naives. En effet, les cellules T effectrices ont pour fonction de migrer aux sites presentant une inflammation. Or la croissance tumorale implique une invasion tissulaire et, en consequence, une reaction inflammatoire. Ainsi, la pre-activation des lymphocytes, avant injection au receveur, est essentielle au succes du traitement. De plus, nous avons demontre que les cellules T effecM.C. Meunier, J.S. Delisle, C. Baron : Institut de recherche en immunologie et cancerologie (IRIC), Universite de Montreal, CP 6128, succursale Centre-ville, Montreal (Quebec) H3C 3J7 Canada. C. Perreault : Institut de recherche en immunologie et cancerologie (IRIC)1 et Departement de medecine 2, Universite de Montreal, CP 6128, succursale Centre-ville, Montreal (Quebec) H3C 3J7 Canada. claude.perreault@umontreal.ca