Exploring functional connectivity dynamics in brain disorders: a whole-brain computational framework for resting state fMRI signals

Los avances tecnologicos en el campo de la neuroimagen han comenzado a proporcionar nuevas herramientas para el estudio del cerebro. A pesar de estar en sus inicios, estas herramientas estan proporcionando grandes cantidades de informacion sobre el funcionamiento del cerebro a un ritmo hasta ahora nunca visto en la historia de la neurociencia. La comunidad cientifica esta trabajando con esta informacion con el objetivo de comprender los complejos mecanismos detras de la funcion cerebral. Uno de los hallazgos mas influyentes se refiere a la presencia de complejas interacciones entre las regiones del cerebro que ocurren de manera espontanea (es decir, fluctuaciones durante los estados de reposo o ?resting-state?). La pregunta que ahora se debe responder es como estas interacciones complejas en el cerebro estan relacionadas con los trastornos psiquiatricos. En concreto, tecnicas de neuroimagen como la resonancia magnetica funcional (RMf) han proporcionado evidencia sobre la existencia de fluctuaciones coordinadas a gran escala de la actividad del cerebro en reposo (es decir, sin ninguna tarea fisica o mental explicita). En poco tiempo, cientificos de todo el mundo han descrito la presencia de estructuras complejas de conectividad espacio-temporal, las llamadas redes en estado de reposo (RSNs), que se observan al analizar los datos de neuroimagen de la actividad espontanea del cerebro. En paralelo, muchos estudios han demostrado la importancia clinica de las RSNs en los trastornos psiquiatricos. La investigacion ha abordado el problema a nivel de conectividad funcional (CF) y anatomica. Sin embargo, hay una gran superposicion en los perfiles de conectividad alterada entre poblaciones clinicas distintas, y existe mucha controversia sobre como estas alteraciones estan relacionadas con la enfermedad. Un problema importante es que los patrones de conectividad observados a traves de las distintas modalidades de neuroimagen son muy complejos e interdependientes. Esto hace que la interpretacion de los resultados no sea trivial; y que por lo tanto, los enfoques actuales no puedan proporcionar una comprension mecanicista de la funcion cerebral en el contexto clinico. El presente trabajo investiga la interaccion entre las propiedades estaticas y dinamicas de la conectividad cerebral. Creemos que los cambios dependientes del tiempo en los patrones de conectividad funcional contienen informacion fundamental para nuestra comprension de las alteraciones en la funcion cerebral bajo estados patologicos. Ademas, creemos que la complejidad de informacion proporcionada por los datos de neuroimagen no puede ser captada unicamente con las tecnicas de analisis actuales y que el problema fundamental en la neurociencia contemporanea es la insuficiencia de modelos teoricos coherentes y unificadores. Por esta razon, nos hemos esforzado en mejorar e implementar los modelos computacionales disponibles como el medio para comprender los mecanismos subyacentes a la conectividad funcional observada. Por ello, en nuestra investigacion nos basamos en la definicion de conectividad efectiva (CE). Considerariamos un honor y un privilegio poder agregar esta gota en el oceano del conocimiento. El primer capitulo empieza con una vision general de los conceptos que conforman el marco teorico de esta tesis. Comenzamos con un breve texto introductorio sobre neurociencia clinica, y luego revisamos los ultimos avances en neuroimagen centrandonos en el estado de reposo evaluado mediante tecnicas de RMf. Asi mismo, introducimos las ultimas discusiones y los recientes cambios de paradigma, tales como la conectividad funcional dinamica (CFD). Luego, en secciones posteriores, ofrecemos una vision general de las herramientas que se usan en la investigacion de la conectividad en las poblaciones clinicas, como la conectividad anatomica y las comparaciones estadisticas. Por ultimo, revisamos los modelos computacionales que se utilizan para enlazar estructura y funcion. En el capitulo II mostramos trabajos preliminares que sirven de marco teorico para los analisis de los capitulos siguientes. En este capitulo se discute como podemos interpretar los datos de conectividad funcional y como podemos hacer frente a problemas comunes, como el promedio de la senal global. Los capitulos III y IV introducen el analisis de la CFD en los trastornos afectivos. El capitulo III comprende nuestros esfuerzos para vincular los cambios en la CF convencional con la CFD en el trastorno depresivo mayor. En este capitulo, se introduce el uso de la variabilidad de la CF. El siguiente capitulo (capitulo IV) lleva esta aproximacion un poco mas lejos, proporcionando un enfoque mecanicista por el cual podemos comprender las alteraciones estaticas y dinamicas en el trastorno bipolar. En concreto, este capitulo presenta el uso de estimaciones computacionales basadas en modelos de la CE de cerebro entero. Los capitulos V y VI incluyen dos estudios sobre condiciones clinicas en lados opuestos del espectro de edad: la restriccion del crecimiento intrauterino (RCIU) y la enfermedad de Alzheimer (EA). En estos capitulos extendemos los enfoques presentados en el capitulo IV mediante el uso de modelos computacionales mas avanzados. En el capitulo V, como una alternativa a las medidas de CF basada en correlacion, se estudian diferencias de fases de los recien nacidos y los bebes con RCIU. El modelo de Kuramoto nos permite simular directamente las fases, y por lo tanto, ofrecemos una conexion entre las medidas de conectividad empiricas y del modelo. El capitulo VI propone un modelo mecanicista para la progresion de la enfermedad de Alzheimer basado en las alteraciones en la conectividad funcional. Esta tesis cubre el vacio entre la conectividad estructural y funcional en el contexto de los trastornos clinicos. Asi mismo, investiga los patrones alterados en la CFD en diversas poblaciones clinicas. Como una medida global de la CFD, utilizamos estadisticos de primer y segundo orden del parametro de orden Kuramoto (es decir, la coherencia y metaestabilidad). Hemos introducido medidas alternativas como la cercania intertemporal para cuantificar la riqueza del repertorio dinamico o el uso de la variabilidad de la CF para cuantificar como una conexion individual varia en el tiempo. Demostramos que la CFD ofrece una perspectiva diferente para entender las alteraciones de la conectividad cerebral bajo estados patologicos. Ademas, fuimos mas alla de los analisis exploratorios para proponer varios modelos para la inferencia de la CE de cerebro entero de las senales BOLD durante estados de reposo. Hemos demostrado que el estudio de la CE de cerebro entero es crucial para proponer modelos mecanicistas en poblaciones clinicas. Los estudios presentados en el capitulo III y IV estan en proceso de revision en revistas cientificas con revision por pares con los siguientes titulos: Dynamic Functional Connectivity Reveals Altered Variability in Functional Connectivity Among Patients with Major Depressive Disorder. Murat Demirta?, Cristian Tornador, Carles Falcon, Marina Lopez-Sola, Rosa Hernandez-Ribas, Jesus Pujol, Jose M. Menchon, Narcis Cardoner, Carles Soriano Mas, Gustavo Deco The Whole-Brain Based Mechanistic Model of the Resting-State Functional Connectivity Dynamics: A Pilot Study on Bipolar Disorder. Murat Demirta?, Dina Popovic, Eduart Vieta, Luis Pintor, Vesna Prckovska, Pablo Villoslada, Gustavo Deco Los manuscritos de los estudios presentados en el Capitulo V y VI se presentan en formato de publicacion y estan preparados para ser enviados a revistas cientificas con revision por pares: Altered Functional Connectivity Dynamics in Neonates and Infants with Intrauterine Growth Restriction: A Whole-Brain Model of Resting-State Functional Connectivity. Murat Demirta?, Emma Munoz Moreno, Elisenda Eixarch, Gustavo Deco The Alterations in Whole-Brain Connectivity Dynamics in Alzheimer?s Disease Revealed by Variability of Functional Connectivity and Effective Connectivity. Murat Demirta?, Carles Falcon, Juan Domingo Gispert, Alan Tucholka, Jose Luis Molinuevo, Gustavo Deco