Régulation du métabolisme du tryptophane et comportement : implication de la kynurénine

Notre travail s'inscrit, de maniere generale, dans une lignee de travaux qui tentent d'etablir le role essentiel de la neurotransmission serotoninergique centrale dans les mecanismes de divers troubles psychopathologiques. En deca et au-dela des phenomenes de communication nerveuse proprement dits (reconnaissance et fixation du messager chimique aux recepteurs transmembranaires, transduction du message, regulation de l'expression et de l'activite des recepteurs), les aspects metaboliques revetent une importance strategique dans la modulation des processus nerveux et la regulation du comportement. Ces aspects metaboliques incluent, d'une part, l'equipement enzymatique catalysant les diverses etapes de synthese et de degradation des composes neuroactifs, et d'autre part, le dispositif de transport permettant l'approvisionnement en precurseurs biochimiques et la recapture de certains metabolites. Au coeur des aspects metaboliques des systemes de neuromodulation, le tryptophane (Trp), tient une place particuliere. Cet acide amine essentiel est en effet le precurseur biochimique a la fois de la serotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT), l'une des principales monoamines synthetisees par le neurone, et de differents composes neuroactifs produits et/ou stockes, puis liberes par le tissu glial, a savoir la kynurenine (Kyn) et ses derives. Le Trp etant le plus rare des acides amines de l'organisme, ces deux voies de synthese sont ipso facto en concurrence l'une avec l'autre ainsi qu'avec les processus de synthese proteique. Nous avons choisi d'etudier l'influence des fluctuations de la balance d'utilisation du Trp sur le comportement humain lors de diverses situations d'exposition a des facteurs de variation de nature pharmacologique, toxicologique ou nutritionnelle. Dans un premier temps, la technique analytique de quantification simultanee du tryptophane et de la kynurenine (chromatographie liquide haute performance) a ete introduite dans le laboratoire de toxicologie analytique au sein de l'equipe d'accueil EA 2679 de l'Universite de Lille 2 a l'occasion d'un premier travail psychopharmacologique sur les etats de depression de l'humeur induits par traitement interferon alpha. Reprenant les travaux de Maes et coll. , nous avons etudie l'impact de ce traitement sur la synthese de kynurenine parallelement a la mesure des scores a des echelles de depression et d'anxiete chez des patients traites pour hepatite C chronique. Ces resultats s'inscrivent dans un courant de pensee qui voit dans la depression le prototype d'un etat motivationnel ayant une visee adaptative. En reponse a une agression, le systeme immunitaire pourrait peser sur la regulation du comportement en induisant une reduction de l'activite locomotrice et sexuelle, et des perturbations de l'appetit et de la vigilance. L'ensemble de ces manifestations presente de nombreux points communs avec les etats depressifs rencontres en clinique. Ce phenomene pourrait s'expliquer par l'impact des cytokines sur le metabolisme du Trp (production de kynurenines et derives par induction enzymatique de l'indoleamine 2,3-di-oxygenase IDO par l'interferon gamma et les cytokines pro-inflammatoires). Parallelement, notre principale voie de recherche s'est orientee vers l'etude de mecanismes physiopathologiques de troubles comportementaux et cognitifs induits par l'alcool. Dans le prolongement des hypotheses emises par Badawy et coll. , nous avons explore l'implication de la voie des kynurenines dans l'apparition de certains troubles induits par la prise d'alcool, associant, en l'espece, comportement violent et amnesie postcritique (notion d'ivresse pathologique ou IP). Le constat d'importantes differences interindividuelles dans la susceptibilite des personnes a presenter des IP nous a conduits a etudier l'impact de certaines variations genotypiques sur la modulation de la reponse de l'organisme a la prise d'alcool. En particulier, nous avons tente de mettre en evidence le role de plusieurs polymorphismes de deux genes cles de la regulation du metabolisme du Trp, a savoir (1) le gene TDO2 encodant l'une des enzymes catalysant l'etape limitante de la synthese de kynurenine (tryptophane 2,3-dioxygenase ou TDO) et (2) le gene SLC6A4 encodant le transporteur de la serotonine (5-HTT). Sur le plan fonctionnel, nous avons compare les cinetiques d'induction de la synthese de kynurenine circulante par un test de charge en Trp (50 mg/kg), et nous avons mis en evidence au quinzieme jour de sevrage en milieu controle que le groupe des sujets avec antecedents d'IP a presente une reponse en moyenne plus precoce que celui des sujets exempts de ces memes antecedents. Enfin, differentes donnees concernant les etats dysphoriques accompagnant les situations de denutrition et d'hyperactivite dans l'anorexie mentale nous conduisent a emettre une « hypothese kynureninique », que nous avons commence a tester et dont les premiers resultats seront egalement exposes en discussion. Notre travail a permis de confirmer le role central du metabolisme du tryptophane dans la mediation de messages afferents de nature immunitaire, toxicologique ou nutritionnelle vers le systeme nerveux central et dans les mecanismes de modulation du comportement en reponse a ces messages. Par ailleurs, pour ce qui concerne la prospective de recherche, ces resultats nous ont encourages a developper une nouvelle thematique dirigee vers l'etude de genes cles du metabolisme du Trp en relation avec le comportement