Die Rolle des Kallikrein-Kinin-Systems bei der fokalen zerebralen Ischämie

Der ischamische Schlaganfall ist eine der haufigsten Ursachen fur Mortalitat und Behinderungen in der westlichen Welt – entsprechend nimmt die gesundheitliche und volkswirtschaftliche Bedeutung dieser Erkrankung einen hohen Stellenwert ein. Eine grose Anzahl experimenteller und klinischer Studien befasste sich in den letzten Jahren mit verschiedenen Mechanismen zur Neuroprotektion, konnte aber die in der experimentellen Forschung erbrachten Ergebnisse in der Klinik nicht bestatigen. Ziel dieser Arbeit war es daher, die therapeutische Wirkung der Blockade des Kallikrein-Kinin-Systems mittels Antagonisierung des Bradykinin B2-Rezeptors mit einem Nicht-Peptid Antagonisten in einem Tiermodell der temporaren fokalen zerebralen Ischamie zu untersuchen und dabei seine pra- und postischamischen Effekte und moglichen Wirkmechanismen zu erforschen. Unsere Ergebnisse bestatigen die durch B2-Rezeptor-Aktivierung vermittelte Mediatorfunktion des Kallikrein-Kinin-Systems bei der fokalen zerebralen Ischamie. Wir konnten erstmals nachweisen, dass die Blockade des B2-Rezeptors mit dem neu entwickelten Nicht-Peptid Antagonisten LF 16-0687 MS die Infarktbildung hemmt und die funktionelle neurologische Erholung nach temporarer fokaler zerebraler Ischamie bei Ratten verbessert, ohne Nebenwirkungen auf physiologische Kontrollparameter auszuuben. Die dosisabhangige Wirkung von LF 16-0687 Ms konnte in unserem Modell der temporaren fokalen zerebralen Ischamie bei der Ratte bestatigt werden. Mit unseren Ergebnissen konnten wir quantitativ nachweisen, dass durch die B2-Rezeptor-Blockade mit LF 16-0687 Ms die postischamische Hirnschwellung nach fokaler zerebraler Ischamie bei Ratten gehemmt wird. Die neuroprotektive Wirkung besteht auch bei Therapiebeginn nach Ischamie, was die weitere in vivo und in vitro Evaluierung des Antagonisten verdient. Die Ergebnisse dieser Arbeit bilden die Grundlage fur weitere Untersuchungen des Kallikrein-Kinin-Systems insbesondere der B1- und B2-Rezeptor-Interaktionen bei fokaler und globaler zerebraler Ischamie, bei Schadel-Hirn-Trauma und bei in vitro Untersuchungen.