Исследование антивирусной активности в рамках иерархической QSAR-технологии

Муратов Е.Н., Кузьмин В.Е., Артеменко А.Г., Волинецкая И.Л. Исследование антивирусной активности в рамках иерархической QSAR -технологии . М атер. III съезда фармакологов России. Психофармакол биол наркол 2007 Спец Вып; 7 (Ч 2, М–Я): 2-1864–2-1865 (Тез 444 ) На сегодняшний день более 90 % всех инфекционных болезней составляют вирусные заболевания. Химиотерапия таких инфекций представляет собой одно из наиболее актуальных направлений современной вирусологии. Использование компьютерных технологий в этой сфере позволяет существенно облегчить процессы оптимизации и дизайна новых активных субстанций. Настоящая работа посвящена исследованию антивирусной активности соединений различных классов при помощи иерархической информационной QSAR-технологии (HIT) на основе симплексного представления молекулярной структуры. Продемонстрировано решение следующих задач «структура–антивирусная активность»: Ингибирование репликации вирусов простого герпеса (HSV-1), риновируса человека (HRV-2) и плеконарил-чувствительного и резистентного штаммов коксакивируса B3 (CVB3) производными N,N’-(бис-5нитропиримидил-диспиротрипиперазина, 2-амино-3-нитропиразол[1,5-альфа]пиримидина и [(бифенилокси)пропил изоксазола. Кроме антивирусной активности этих соединений исследовалась также их цитотоксичность (культуры клеток HeLa и G M K) и индекс селективности (отношение цитотоксичности к антивирусной активнос ти). Данные исследования проводились совместно с Исследовательским центром антибиотиков, Москва, Россия и Институтом вирусологии и антивирусной терапии университета им. Фридриха Шиллера, Йена, Германия. Проявление антигерпетической (HSV-1) и противогриппозной (A/Hong Kong/H3N2) активности макроциклическими пиридинофанами, краун-эфирами, их аналогами и родственными соединениями. Эта часть работы выполнялась совместно с Противочумным институтом им. И.И. Мечникова, Одесса, Украина. В качестве инструмента для построения статистических зависимостей «структура–антивирусная активность» использовался метод частичных наименьших квадратов (PLS), хорошо зарекомендовавший себя при построении моделей с большим числом молекулярных дескрипторов. Для всех исследуемых свойств нам удалось получить достаточно адекватные QSAR-модели (R 2 = 0,83–0,99, Q 2 = 0,61–0,95, R 2 test = 0,42–0,91). По результатам проведенного QSARанализа выявлены структурные факторы, ответственные за проявление изучаемых антивирусных активностей. Во всех задачах проводилась оптимизация активных структур и молекулярный дизайн новых антивирусных соединений. Высокие значения активности некоторых из них были подтверждены экспериментально. Таким образом, иерархическая QSAR-технология на основе симплексного представления молекулярной структуры является эффективным инструментом для исследования антивирусной активности соединений различных структурных классов.