Vývoj metod virtuálního screeningu pro hledání vysokoafinitních ligandů

Virtualni screening (VS) je popularni metodou pro selekci potencialnich leciv v pocatecni fazi procesu objevovani nových leků. Využiva pocitacove programy k předpovědi vazebných afinit ligandů k cilovemu receptoru. Kombinaci VS s experimentalnim testovanim se výrazně setři naklady a cas potřebný k identifikaci nových leciv. Tato prace je zaměřena na vývoj nastrojů na zvýseni rychlosti a přesnosti VS experimentů. Nově vyvinute nastroje jsou nasledně aplikovane ve VS potencialnich inhibitorů lektinu PA-IIL, derivatů pyranosy a furanosy. PA-IIL je lektin bakterie Pseudomonas aeruginosa, který specificky važe fukosu a hraje roli v adhezi bakterie na hostitelske tkaně a v tvorbě biofilmů. Ve VS experimentu bylo nejprve 22 800 různých derivatů furanosy a pyranosy zadokovano do vazebneho mista dimeru PA-IIL prostřednictvim AutoDock: Vina. Nasledně byly reskorovane dvěma různými semiempirickými Hamiltoniany MOPACu, PM6-DH2 a PM7 . Celkově byly vyvinuty dva programy, H-rotator a CutProt. H-rotator slouži k optimalizaci geometrie vodikových atomů z hydroxylových a thiolových skupin lidandů zakomplexovaných s receptorem, s cilem zvýsit přesnost reskorovacich výpoctů. Ulohou CutProtu je ořezat strukturu receptoru s cilem zrychlit reskorovaci výpocty. Několik ořezaných modelů PA-IIL bylo testovaných použitim α-L-fucosy, β-D-manosy, β-D-glukosy a β-D-galaktosy jako ligandů. Nasledně byly vybrany optimalni ořezane modely pro oba Hamiltoniany. Výsledky reskorovacich výpoctů použitim Hamiltonianů PM6-DH2 a PM7 byly porovnany s výsledky z AutoDock: Vina a zaroveň mezi sebou. Výpocty Hamiltonianu PM7 poskytly 967 struktur se zapornými hodnotami vazebných energii, zatimco jen 27 molekul mělo zapornou vazebnou energii po reskorovani Hamiltonianem PM6-DH2. Vizualizace sloucenin s největsi afinitou k PA-IIL ukazala, že Hamiltonian PM6-DH2 preferoval struktury s nevhodnými ekvatorianimi pozicemi tři klicových hydroxylových skupin, zatimco molekuly s nejvyssi afinitou k PA-IIL podle výpoctů Hamiltonianu PM7 měly vhodnou D-mano konfiguraci tři klicových hydroxylových skupin.