Dérégulation de MYC dans les Leucémies Aiguës Lymphoblastiques T

La leucemie aigue lymphoblastique (LAL-T) est une hemopathie maligne qui represente 10 a 15% des LAL pediatriques et 25% des LAL de l’adulte. Bien que la prise en charge et le pronostic (remission dans 80-85% des cas) des LAL se soient ameliores au cours des 10 dernieres annees en partie du a une meilleure stratification therapeutique de ces entites malignes, le tableau clinique et le devenir des patients atteints de LAL-T restent pejoratif avec environ 30% de rechute dans les 2 annees qui suivent le diagnostic. Au cours de ces dernieres annees, des sous-types specifiques de LAL-T associes a une valeur pronostique ont ete decrits et des therapies ciblees devraient pouvoir etre proposees a l’avenir. Dans ce contexte, mon travail de these a permis de definir et de mieux comprendre les differents niveaux de deregulation de MYC dans les LAL-T a travers l’analyse moleculaire et biochimique de MYC et de ses principaux regulateurs sur une large cohorte protocolaire de LAL-T pediatriques et adultes. Tout d’abord, nous montrons que l'expression de MYC est tres variable et que des niveaux d'expression eleves sont observes dans de nombreux cas en absence de mutations NOTCH1/FBXW7. De plus, nos travaux mettent en evidence que la deregulation post-traductionnelle de MYC, via l'axe PI3K/AKT a travers l'inactivation de PTEN, constitue une voie majeure d'activation de MYC dans les LAL-T. Ainsi, l'ensemble de ces resultats confirment la pertinence d’envisager des strategies therapeutiques ciblant MYC pour le traitement des LAL-T. Mon projet de these a egalement consiste en la generation d’un modele murin original permettant de suivre les clones tumoraux surexprimant Myc depuis les etapes de developpement (pre-)tumoral les plus precoces jusqu’aux etapes finales de progression maligne.