The role of the Wnt receptor frizzled-8 in prostate cancer pathogenesis.

Wnt-11 es un miembro no canonico de la familia de Wnt que se observa altamente expresado en lineas celulares de cancer de prostata, asi como en tumores de prostata. Wnt-11 promueve la migracion y la invasion celular lo que sugiere que tiene un papel en la progresion y la metastasis del cancer de prostata. Las proteinas Wnt necesitan unirse a la familia de receptores Frizzled (FZD) para activar la senalizacion de forma que esta interaccion representa una oportunidad para inhibir la senalizacion de Wnt. Sin embargo, se desconocen los receptores que median la senalizacion de Wnt-11 en cancer de prostata. En esta tesis, proporciono evidencia de que FZD8 es el principal receptor de Wnt-11 en cancer de prostata y de que este integra las senales de Wnt-11 y TGF-? con el fin de promover la invasion celular y la transicion epitelio-mesenquima (EMT) y asi mediar la progresion del cancer de prostata. La expresion de FZD8 a nivel de RNA mensajero se vio incrementada en multiples bases de datos de cancer de prostata, asi como en lineas celulares de cancer de prostata metastatico. Asimismo, el analisis de muestras de pacientes mostro niveles aumentados de FZD8 en tejidos de prostata cancerosos comparados con tejido sanos de prostata, que tambien se relacionaron con niveles elevados de Wnt-11. En lineas celulares de cancer de prostata metastatico, FZD8 co-localizo y co-inmunoprecipito con Wnt-11 ademas de mediar la activacion que Wnt-11 produce en la senalizacion no-canonica de ATF2 y AP-1. Funcionalmente, el silenciamiento de FZD8 redujo la migracion y la invasion de las celulas cancerosas, asi como la invasion en cultivo organotipico tridimensional (3D) y la expresion de genes implicados en EMT. Ademas, FZD8 resulto necesario para el crecimiento tumoral en el modelo in vivo de la membrana corioalantoidea (CAM). Finalmente, se observo una inhibicion de la ruta de TGF-?/Smad cuando FZD8 se silenciaba en celulas de cancer de prostata y FZD8 resulto ser necesario para la invasion celular dependiente de TGF-??asi como para la expresion de genes de EMT. Inesperadamente, FZD8 resulto formar un complejo regulado por TGF-? con los receptores de TGF-s, el cual esta mediado por los dominios extracelulares de FZD8 y TGFsRI. Todos estos resultados son consistentes con un modelo en el que FZD8 integra las rutas de senalizacion de Wnt y TGF-s para promover la migracion, invasion celular y el proceso de EMT, dando lugar a la metastasis del cancer de prostata. Consecuentemente, FZD8 puede representar una optima diana terapeutica en el cancer de prostata metastatico ya que su inhibicion puede bloquear la activacion aberrante de ambas rutas, Wnt y TGF-?.