Изменение состава хроматина при экспансии тринуклеотидного повтора CGG в генеfmr1

Синдром ломкой Х-хромосомы – наследственное нейродегенеративное заболевание человека, которое встречается с частотой от 1/4000 до 1/6000. Развитие этого заболевания, считающегося наиболее распространенной причиной наследственной умственной отсталости, связано с экспансией тринуклеотидного повтора CGG в 5-промоторной области гена fmr1. В норме число копий CGG не превышает 54, если повтор состоит из 55–200 триплетов, то развиваются заболевания, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой: синдром атаксии/тремора и первичная недостаточность яичников. У носителей более 200 триплетов возникает синдром ломкой Х-хромосомы. Главная причина этой патологии – отсутствие белка FMRP, кодируемого геном fmr1. Этот РНК-связывающий белок отвечает за дифференцировку нейронов. При увеличении количества триплетов CGG ген fmr1 прекращает свою работу. Следствием экспансии повтора CGG является метилирование ДНК, метилирование и деацетилирование гистонов, что влечет за собой гетерохроматинизацию всего участка встройки. С таким хроматином связываются факторы транскрипции, подавляющие экспрессию гена fmr1, что приводит к развитию заболевания. В данном обзоре мы рассмотрим механизмы гетерохроматинизации участков экспансии повтора CGG в промоторной области гена fmr1.