Carcinomes de Merkel associés aux carcinomes épidermoïdes cutanés : une tumeur d’origine kératinocytaire avec différenciation neuroendocrine secondaire

Introduction Le carcinome de Merkel (CCM) est un cancer cutane agressif. Bien que l’integration genomique du polyomavirus a cellules de Merkel (MCPyV) ait ete identifiee comme responsable de 80 % des CCM, la detection de charges mutationnelles elevees et d’une signature UV au sein des tumeurs vironegatives suggere que ces dernieres sont induites par les UV. Cependant, la nature de la cellule au sein de laquelle se produisent ces evenements oncogeniques reste inconnue. Dans ce contexte, l’association frequente de CCM viro-negatifs a un contingent de carcinome epidermoide (CE) pourrait suggerer une origine keratinocytaire des CCM viro-negatifs. L’objectif de ce travail est d’identifier la cellule d’origine et les mecanismes de developpement des CCM viro-negatifs par l’etude de ces tumeurs composites. Materiel et methodes Quatre tumeurs composites associant un contingent de carcinome epidermoide in situ a un contingent de CCM viro-negatif ont ete incluses dans cette etude. Apres microdissection du tissu sain et des deux composantes tumorales, un sequencage complet de l’exome de chaque composante a ete realise. Les profils ont ensuite ete compares entre les deux composantes, afin de mettre en evidence une relation clonale entre le CCM et le CE. Par ailleurs, dans le but d’identifier une potentielle alteration genetique specifique a l’oncogenese de ces cas « composites », les exomes de 43 CCM MCPyV-negatifs et 98 CE precedemment publies dans la litterature ont ete compares. Resultats Parmi les quatre tumeurs composites sequencees, un grand nombre de variants somatiques etaient communs aux deux composantes tumorales (de 110–1508 mutations communes/tumeur) et absents de la peau saine, demontrant qu’au sein des tumeurs composites, la composante invasive de type CCM derive du CE in situ. Par ailleurs, la comparaison des exomes de CE et de CCM vironegatifs precedemment publies a revele un grand nombre d’alterations genetiques communes entre ces deux entites tumorales. Seules les alterations genetiques « perte de fonction » de RB1 etaient frequemment rencontrees dans les CCM (26 mutations/43 cas), et jamais retrouvees dans les CE (20 mutations/98 cas, toutes heterozygotes) (p = 3,10−5, test exact de Fisher), suggerant que l’inactivation de RB1 puisse contribuer a la transformation du CE en CCM. En accord avec cette observation, des alterations genetiques « perte de fonction » de RB1 etaient observees dans les deux composantes des 4 tumeurs composites. Discussion Notre etude demontre que les CCM-vironegatifs peuvent se developper a partir de carcinomes epidermoides in situ. Cette observation est un argument en faveur d’une origine keratinocytaire a ces CCM viro-negatifs, avec une differenciation neuroendocrine secondaire. De plus, nos resultats suggerent que l’inactivation du gene RB1 est une etape necessaire pour la transformation du CE en CCM.