Modulation du phénotype de multichimiorésistance des cancers : identification de cibles potentielles et développement de nouveaux outils génothérapeutiques

La chimioresistance des cancers est une cause majeure d’echec des chimiotherapies et resulte du phenotype de multichimioresistance (MDR). Il est du notamment a la surexpression du gene MDR1 produisant la glycoproteine-P (P-gp) qui expulse les medicaments hors de la cellule. Nous avons montre l’existence d’une forme dimerique de la P-gp, abondante dans les regions membranaires riches en cholesterol, dont la formation depend de la glycosylation de la P-gp. Nous avons pu moduler in vitro le phenotype MDR en diminuant la production de transporteurs ABC (P-gp, MRP1, BCRP) et des proteines MVP et LRP130 par interference par ARN. Cet outil a ete adapte aux lignees MDR difficilement transfectables grâce a des vecteurs lentiviraux, et a suggere un role nouveau de la LRP130 dans l’apoptose des cellules MDR, complementaire de son activite trans-activatrice de MDR1. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives d’etude et proposent des solutions originales dans la chimiotherapie des cancers MDR.