Un nuevo modelo predictivo basado en variables clínicas y en polimorfismos en genes de citocinas permite predecir la incidencia de EICR grave post-trasplante hematopoyético alogénico

El trasplante alogenico de progenitores hematopoyeticos (alo-TPH) es el tratamiento de eleccion para la curacion de enfermedades como las leucemias agudas y otras neoplasias hematologicas, inmunodeficiencias severas o errores congenitos del metabolismo y la enfermedad de injerto contra receptor (EICR), reaccion aloinmune de las celulas del donante contra celulas sanas de distintos tejidos del receptor, es una de las complicaciones mas relevantes post-TPH y la principal causa de morbilidad y mortalidad del mismo. Entre un 30 y un 50% de los pacientes que reciben un trasplante alogenico desarrollan la EICR pero el anticipar dicha complicacion sigue siendo un tema aun no resuelto. Hasta ahora se hace principalmente usando variables clinicas. Sin embargo, en los ultimos anos, se esta viendo tambien la importancia de las variables geneticas y, aunque la seleccion de donantes adecuados para el TPH se basa fundamentalmente en la compatibilidad del sistema HLA entre donante (D) y receptor (R), se esta estudiando la influencia de otros genes ya que aun en trasplantes HLA identicos se observan complicaciones como la EICR o el rechazo del injerto. La fisiopatologia de la EICR, se basa en una ?tormenta de citocinas? principalmente proinflamatorias originada en el R por efecto de los regimenes de acondicionamiento a la que se le anade la alorreactividad de los linfocitos T del D, que infiltran directamente diferentes organos produciendo el dano tisular.Las citocinas son moduladores proteicos de la respuesta inmune y, por tanto, influyen en la alorreactividad D/R tras el al-TPH y pueden determinar el exito del mismo.El objetivo del trabajo era analizar los polimorfismos geneticos que pueden tener impacto real en la incidencia de la EICR para establecer un modelo predictivo genetico y clinico para el desarrollo de la EICR post-TPH alogenico de D HLA identico familiar.La asociacion entre variables clinicas y geneticas en D y R con el desarrollo de la EICR aguda y la EICR cronica se estudio usando el analisis multivariante por regression penalizada de tipo LASSO y observamos que estos modelos eran muy utiles para anticipar la EICRa y la EICRc graves. Segun LASSO el mejor modelo clinico para anticipar la EICRa grados III-IV incluyo tres variables: el acondicionamiento, la irradiacion corporal total y el tipo de patologia y obtiene una tasa de clasificaciones correctas para los pacientes que van a desarrollar la EICR (TCC1) de un 50% y un VPN de 91,8%. Por otro lado el modelo clinico-genetico incluyo las mismas variables clinicas que el modelo clinico mas 11 citocinas (IL-1A, IL-1B, IL-2, IL-6, IL-7R, IL-10, IL-17A, IL-23R, INF?, TGFs y TNF?). Este modelo obtuvo una TCC1 del 100% y un VPN del 98,6%.El mejor modelo clinico para predecir la EICRc extensa incluyo la edad del R en el momento del trasplante, el sexo del R, la fuente de progenitores hematopoyeticos y el haber presentado antes del dia 100 la EICRa. Con este modelo se conseguia una TCC del 66.7% y un VPN del 82,9%. Cuando al modelo se le incluyeron las variables geneticas, las variables clinicas se mantuvieron y se le anadieron al modelo 8 citocinas (IL-1B, IL-2, IL-7R, IL-10, IL-17A, IL-23R, INF? y la TGFs) mejorando asi los resultados de la TCC1 con un 80% y un VPN del 85,1%.Basandonos en los resultados del coeficiente de regresion s de LASSO calculamos las ecuaciones de riesgo y con el valor de riesgo clasificamos a los pacientes en alto riesgo (mayor del punto de corte, Y=1) o bajo riesgo (menor al punto de corte). Los dos modelos clasifican bien pero clasifica mejor el modelo clinico-genetico con una significacion estadistica p < 0.001. En conclusion, los modelos predictivos con variables clinicas y geneticas estratifican mejor a los pacientes que los modelos exclusivamente clinicos y podrian permitir el manejo optimizado de las estrategias de inmunomodulacion post-TPH dirigidas a potenciar el efecto de injerto contra leucemia con el fin de minimizar el riesgo de recidiva.