Mutation intronique possiblement associée à une néphronophtise : intérêt du séquençage génome entier

Introduction Avec plus d’une vingtaine de genes impliques, la nephronophtise est une pathologie hautement polymorphe tant par son phenotype que son genotype. L’observation familiale que nous rapportons illustre (i) l’interet diagnostique de l’analyse du genome entier au cours de tableaux phenotypiques complexes evocateur de nephronophtise et (ii) l’impact probable d’une mutation intronique dans la genese de cette pathologie. Observation Un patient actuellement âge de 29 ans developpe des l’âge d’un an une insuffisance renale chronique, de profil tubulo-interstitiel, qui devient terminale des 10 ans. Apres echec d’une premiere greffe, il est repris en charge en dialyse a 20 ans. Des drusens retiniens etaient mis en evidence des l’âge de 10 ans. Il developpe un tableau de cholestase anicterique, connu depuis l’enfance. A 27 ans, la cholestase s’aggrave de maniere brutale. Le bilan etiologique hepatique est negatif. Devant la cholestase refractaire persistante, une transplantation combinee foie + rein est realisee. La piece d’hepatectomie retrouve des aspects compatibles avec une fibrose hepatique congenitale. Sa sœur cadette, actuellement âgee de 20 ans, presentait des 5 ans des reins hyperechogenes, non kystiques, et une proteinurie tubululaire. Progressivement apparait une insuffisance renale chronique terminale. Une transplantation preemptive est realisee a 12 ans. Des drusens retiniens sont observes des 5 ans. Aucune anomalie hepatique n’est observee. Leur frere aine est indemne de toute pathologie. Discussion L’analyse du genome entier de l’ensemble de la fratrie, et de leurs parents, met en evidence, pour le frere et la sœur atteints, une heterozygotie composite touchant le gene NPHP3 (codant pour la nephrocystine-3) avec un variant paternel c.520-1G > T, et un second variant maternel c.671-996C > G. Le variant paternel (non decrit jusqu’a present) affecte un site d’excision epissage de l’intron 2 du gene. Le variant maternel (egalement non rapporte), affecte l’intron 3 et entraine l’insertion d’un exon cryptique de 163pb issu de l’intron 3. Le sequencage de l’ADN complementaire confirme les modifications de sequences attribuables a ces variants. Aucune autre mutation affectant des genes impliques dans la nephronophtise n’est mis en evidence. Conclusion Cette observation confirme la complexite phenotypique et genotypique de la nephronophtise. Elle suggere egalement le caractere directement deletere d’une mutation intronique qui ne peut etre mise en evidence par une analyse de l’exome, mais uniquement par des analyses du genome dans sa globalite.