Utilisation des cellules souches induites à la pluripotence pour la modélisation pathologique du syndrome de Hutchinson Gilford

La progeria est une maladie genetique rare caracterisee par un vieillissement global, premature et accelere entrainant le deces des enfants atteints aux alentours de l’âge de 13 ans. La comprehension des mecanismes moleculaires a l’origine de ce syndrome ont recemment permis de demarrer deux protocoles d’essai clinique, avec un objectif commun : ralentir la progression de la maladie en bloquant la maturation de la proteine mutee. Cependant, l’identification de nouvelles voies therapeutiques reste encore, pour cette pathologie, un defi a relever. L’objectif de ce travail de these a consiste a utiliser le potentiel unique des cellules souches induites a la pluripotence (iPSCs) pour explorer les mecanismes cellulaires et moleculaires de ce syndrome, identifier de nouvelles cibles therapeutiques et proposer des pistes innovantes de traitement.La premiere etape de cette these s’est consacree a la derivation et la caracterisation des lignees d’iPSCs a partir de cellules de patients atteints par ce syndrome. De maniere surprenante,cette etude a mis en evidence une preservation des neurones generes a partir d’iPSCs de patients progeria. L’etude des mecanismes moleculaires a l’origine de cette protection neuronale a par la suite permis d’identifier l’implication d’un microARN, miR-9, capable de reguler l’expression de la progerine et de proteger les neurones de ce vieillissement accelere. La seconde partie de ces travaux de these s’est attachee a explorer le potentiel de ces cellules pour etudier l’efficacite des composes proposes aux patients dans le cadre des differents essais cliniques realises ces dernieres annees. Bien que l’ensemble des molecules testees ameliore de facon significative les defauts de structuration de l’enveloppe nucleaire, nos travaux soulignent un certain nombre de differences fonctionnelles tant au niveau de leurs effets sur la proliferation cellulaire que sur la differentiation osteogenique ou encore le metabolisme energetique. Enfin, sur la base de ce travail de modelisation pathologique, la derniere partie de ce projet de these a eu pour objectif de developper et realiser un criblage a haut contenu de plus de vingt mille petites molecules pouvant reguler le processus de maturation de la prelamine A. Au cours de cette etude, onze composes a fort potentiel therapeutique ont ete identifies, dont trois appartenant a la meme famille chimique, les mono-aminopyrimidines, ouvrant de nouvelles perspectives therapeutiques dans la progeria.