Seguimiento a largo plazo de pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática tras infusión intracoronaria de células de médula ósea

Las enfermedades cardiovasculares, y dentro de ellas la insuficiencia cardiaca (IC), son unas de las causas mas frecuentes de morbimortalidad en el primer mundo. La principal causa de IC sigue siendo la cardiopatia isquemica, aunque el origen idiopatico supone un numero no despreciable de casos. A pesar de disponer de un tratamiento medico junto con otras medidas no farmacologicas que han conseguido un incremento de la supervivencia a corto-medio plazo, no en todos los casos se consigue, terminando algunos casos muy seleccionados en trasplante cardiaco, con las implicaciones que este supone en cuanto a calidad de vida, enfermedades asociadas y un pronostico incierto. Por todo esto parece razonable buscar alternativas terapeuticas a una enfermedad que hoy por hoy esta desbancando a la cardiopatia isquemica como causa principal de trasplante cardiaco y esta es la miocardiopatia dilatada (MD) idiopatica. Con ello nos referimos a la terapia regenerativa con celulas madre, que tras llevar dos decadas empleandose en casos de cardiopatia isquemica (1-4), se ha empezado a utilizar tambien en casos de origen idiopatico, con resultados alentadores. Se ha relacionado con incrementos significativos de la funcion ventricular y reduccion de volumenes ventriculares asi como mejoria de la clase funcional, entre otros efectos beneficiosos, sin apenas haberse descrito eventos adversos relacionados con dicha terapia (5-7). Con este trabajo pretendemos comprobar la aplicabilidad de la terapia regenerativa con celulas madre a largo plazo en casos de MD idiopatica en nuestro medio asi como conocer aquellos factores predictores de una buena respuesta tardia a la misma, un tema que ha sido poco estudiado hasta el momento (8). Contenido de la investigacion La infusion de celulas madre en miocardiopatia idiopatica ha demostrado a corto plazo mejoria de la fraccion de eyeccion ventricular izquierda. Nuestro objetivo es analizar resultados a largo plazo, asi como factores clinicos, angiograficos, ecocardiograficos y biologicos de buen resultado. Material y Metodos: Se incluyeron 27 pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre 18 y 80 anos diagnosticados de MD idiopatica en el Servicio de Cardiologia del Hospital Reina Sofia de Cordoba, y tratados de forma optima durante al menos 6 meses, que cumplieran una serie de criterios de inclusion y no presentaran ninguno de los criterios de exclusion incluidos en el protocolo del ensayo. La evaluacion inicial ( basal y a 6 meses) fue realizada mediante: valoracion clinica, analitica, mediante pruebas funcionales y valoracion angiografica , y desde ahi, siguieron la revisiones estipuladas en el hospital anualmente o con menos frecuencia, segun el caso. Tras casi 5 anos de seguimiento, los sujetos fueron reclamados para una valoracion tardia de su situacion clinica (grado funcional de la NYHA), analisis del peptido natriuretico (BNP) asi como una nueva valoracion ecocardiografica. A su vez se registraron eventos mayores (ingreso por insuficiencia cardiaca, implante de terapia de resincronizacion cardiaca, trasplante cardiaco y muerte) ocurridos desde la infusion de progenitores. Resultados iniciales: No se registraron eventos adversos durante los primeros 12 meses (solo un enfermo reingreso por descompensacion de su IC). En cuanto a la evolucion de la clase funcional (NYHA), en clase II se encontraban 17 pacientes de los 27 totales, mientras que al ano lo estaban solo 10 pacientes. En clase III basal se encontraban 9 enfermos mientras que al ano solo lo estaban dos. El unico enfermo que se incluyo en clase IV paso, tras los 3 primeros meses, a clase I de la NYHA. A su vez se produjo una reduccion significativa del valor del BNP a lo largo del seguimiento inicial (basal de 403±417 pg/ml, a los 12 meses 122±190 pg/ml). Mediante la prueba de esfuerzo con consumo de oxigeno se determino la capacidad de ejercicio mejoro en la mayor parte de los pacientes y la captacion de oxigeno maxima teorica y el tiempo de ejercicio tambien. Mediante la valoracion ecocardiografica se objetivo una reduccion del grado de insuficiencia mitral en un porcentaje no despreciable junto con una disminucion de los volumenes ventriculares e incremento de la FE significativos en la mayoria de ellos . Los sujetos que mostraron mejora a los 6 meses de la infusion de celulas madre (la ganancia media de la FE medida por angiografia fue de 14±7%) se les denomino “respondedores”, frente a los sujetos 6 restantes (22%) que no mostraron respuesta a la dicha terapia (con una ganancia media de la FE de -5±3%) y se les denomino “no respondedores”. Resultados a largo plazo: De los 27 pacientes que componen la serie, 15 no presentaron eventos mayores (se les catalogo como grupo I) y 12 si los presentaron (grupo II); ello supone que los 21 “respondedores” iniciales (a los 6 meses) desde la infusion de los progenitores hematopoyeticos, 14 pertenecen al grupo I, mientras que de los 6 “no respondedores” iniciales, 5 pertenecen al grupo II. Todos los pacientes del grupo I presentaban al seguimiento grado funcional de la NYHA I o II frente a la mayoria de los del grupo II que estaban en grado funcional II-III de la NYHA (valor medio de 1.6±0.6 en el grupo I vs a un valor de 2.3±0.9 en el grupo II; con p<0.01). La ultima determinacion media de BNP fue 156±450 pg/mL (69±58 pg/mL en grupo I vs 280±750 pg/mL en grupo II; p<0.03). La FE valorada por ecografia transtoracica fue 35±13% (42±11% vs 26±5%; p<0.005); la ganancia de fraccion de eyeccion media (seguimiento-basal) del 7.4±11% (11.6±12.1% vs 2.5±7.4%; p<0.01 Los eventos cardiacos registrados fueron: tres muertes (todos ellos en el contexto de IC descompensada), dos de ellos fallecieron a los 21 meses y otro a los 69 meses, siendo este ultimo a su vez portador de TRC, que se implanto a los 18 meses de la infusion de las celulas madre. Tres pacientes habian ingresado en el hospital al menos una vez en el seguimiento por IC (tiempo medio del ingreso a los 29±11 meses desde la terapia celular) sin otro evento mayor anadido. Uno de los pacientes que habia precisado de TRC en el seguimiento se trasplanto de corazon posteriormente (41 meses tras la infusion celular), habiendo tenido varios ingresos previos por IC. Asi pues, fueron siete los pacientes que necesitaron TRC en el seguimiento (con un tiempo medio del implante tras la terapia celular de 25±7 meses habiendo ingresado por IC previamente 5 de ellos) pero 2 de estos sujetos a los que se les implanto TRC no respondieron a la misma, como hemos comentado uno termina falleciendo y otro trasplantado. En ningun caso se detectaron eventos adversos asociados directamente a la terapia celular administrada. Se hizo un analisis para correlacionar factores basales de diversa indole con la presencia de eventos al seguimiento. En este sentido, no se encontraron resultados estadisticamente significativos en los parametros biologicos estudiados en las celulas infundidas entre grupos al seguimiento. Si se encontraron diferencias significativas en la edad media de los pacientes en cuanto a eventos en el seguimiento y pudimos comprobar que los que no presentaron eventos durante todo este tiempo eran pacientes mas jovenes que los que si los presentaron (media de edad en el grupo I -sin eventos- de 48±11 anos frente a la media de edad en el grupo II -con eventos- de 58±11 anos; p<0.05). Los pacientes del grupo que no ha presentado eventos al seguimiento tenian mejor clase de la NYHA basal (con una media de 2.1±0.4 en el grupo I frente a una media de 2.7±0.7 del grupo II; con una significacion p<0.04). Tambien se encontraron diferencias en lo referente al ecocardiograma basal, objetivandose en el primer grupo un volumen sistolico medio basal menor (con valores medios de 112±52 ml en el grupo I frente a 165±56 ml en el grupo II; p<0.02) y una medicion por metodo Simpson de la FE ventricular izquierda mayor (30±5 % en el grupo I frente a 23±9 % en el grupo II; p<0.02). Igualmente en la angiografia basal en los pacientes pertenecientes al grupo sin eventos se observo una mayor FE ventricular izquierda obtenida en latido sinusal (con valores de 31±9 % en el grupo I frente a 24±7 % en el grupo II con un valor de p<0.04) y una FE ventricular izquierda postextrasistolica tambien mayor (valores en el grupo I de 46±13 % frente al grupo II de 35±11 %; con un valor de p<0.04) asi como un volumen diastolico menor (143±49 cc/m2 en el grupo I frente a 183±76 cc/m2 en el grupo II; con un valor de p<0.05). Conclusiones El 56 % de los pacientes con MD no isquemica tratados con terapia celular permanecen en grado funcional I o II de la NYHA y libres de eventos adversos mayores a los 5 anos de seguimiento. El beneficio obtenido inicialmente se mantuvo en el seguimiento a largo plazo en terminos de ganancia de FE, reduccion de los volumenes ventriculares, reduccion de la insuficiencia mitral y descenso de los niveles plasmaticos de BNP. Los pacientes mas jovenes, en mejor situacion clinica, con diametros ventriculares menores y mayor FE ventricular izquierda basal presentaron una mejor evolucion clinica en el seguimiento tardio. En los “respondedores”a la terapia la ganancia media neta fue del 12 %, mientras que en los “no respondedores” la FE no mejoro o incluso empeoro. No hubo efectos adversos directamente relacionados con la infusion intracoronaria de progenitores hematopoyeticos de medula osea. La infusion intracoronaria de progenitores hematopoyeticos de medula osea es una terapia segura que provoca mejoria de la funcion ventricular izquierda y mejoria clinica en mas de la mitad de los pacientes