Slow dissociating Antihistamines exert a more profound inhibitory effect on agonist-mediated H1R signaling

Eine grose Anzahl von am Markt befindliche Arzneimittel haben als Target G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs). Dies sind haupsachlich Arzneimittel mit einer hohen Target-Affinitat und -Selektivitat, weshalb diese in der fruhen Phase der Arzneistoffentwicklung sehr wichtige Parameter sind. Aus diesen Grunden basiert die Arzneimittelforschung in der praklinischer Phase auf der Annahme, dass die Affinitat, welche entweder durch Kd oder IC50 und EC50 Werte quantifiziert wird, ein wichtiger Pradiktor fur die in vivo Wirksamkeit ist. Viele der neu erforschten Arzneimittel versagen jedoch in der klinischen Prufung mangels Wirksamkeit. Dies impliziert weiters, dass andere Parameter gleichermasen relevant oder sogar wichtiger als die Affinitat fur die Vorhersage der in vivo Wirksamkeit neuer Arzneimittel sein konnten. Die Bedeutung des Einflusses der Bindungskinetik auf die Wirksamkeit von Arzneimittel ist in letzter Zeit klarer geworden. Wir versuchen daher in dieser Studie, die Wichtigkeit der Ligand-Rezeptor Residenzzeit (RT) bei der Vorhersage der Wirksamkeit zu erlautern. Dies wurde durch einen Vergleich der Bindungskinetikeigenschaften von Antihistaminika der ersten und zweiten Generation bezuglich deren Auswirkung auf agonistvermittelte Effekte untersucht.