Untersuchung der Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Kindern in einer klinischen Studie und mit physiologiebasierter Simulation als Konsequenz aus einem systematischen Cochrane-Review und als Beitrag zur Optimierung zukünftiger Studien

Klinische Studien an Kindern werden dringend benotigt, um den Einsatz nicht-zugelassener Verschreibungen in der Padiatrie zu verringern und Kinder so effektiv und sicher therapieren zu konnen wie Erwachsene. Ziel der Arbeit war es daher, durch die Kombination einer klinischen Studie mit pharmakokinetischen Computersimulationen einen Beitrag zur Optimierung zukunftiger Studien zur Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Kindern zu leisten. Dabei wurde zunachst mit wissenschaftlicher Methodik in einer systematischen Analyse der Literatur zum Einsatz von Betarezeptorenblockern bei padiatrischer Herzinsuffizienz gezeigt, dass hier ein objektiver Bedarf an Studien zu Wirksamkeit und Pharmakokinetik besteht. Sowohl fur Bisoprolol als auch fur Metoprolol wurden dann physiologiebasierte pharmakokinetische (PBPK-)Modelle entwickelt und klinische Probandenuntersuchungen durchgefuhrt. Fur Metoprolol, ein Substrat des polymorph exprimierten CYP2D6, wurde gezeigt, dass Simulationen der altersabhangigen Pharmakokinetik wegen der grosen interindividuellen Variabilitat der Pharmakokinetik wenig aussagekraftig sind. In Abgrenzung dazu ist Bisoprolol fur informative Vorhersagen geeignet. Das Bisoprololmodell wurde durch treffende Vorhersage von funf Plasmakonzentrationszeitprofilen erwachsener Probanden stichprobenartig extern bestatigt. Dieses Modell wurde nun fur Kinder weiterentwickelt; es sagt eine altersabhangige Veranderung der Pharmakokinetik vorher. Die externe Uberprufung dieser Vorhersagen erfolgte durch Simulation von 13 Profilen padiatrischer Patienten. Davon entstammten funf einem Literaturdatensatz, acht wurden in einer prospektiven klinischen Studie erstellt. Fur letztere wurde eine HPLC-Methode zur Bisoprololquantifizierung aus 500 µl Blutplasma entwickelt. Mit den PBPK-Simulationen wurden verschiedene Erklarungsansatze fur die beobachteten Konzentrationsverlaufe rational und quantitativ diskutiert und es wurden geeignete Blutentnahmezeitpunkte in der klinischen Studie gewahlt. Insgesamt bestatigten neun der 13 Profile (Altersbereich funf bis 18 Jahre) die Vorhersagen, vier Profile (zwolf Tage bis acht Jahre) wichen auf jeweils unterschiedliche Art im Absorptionsteil von ihnen ab. Es zeigt sich, dass die der Absorption bei Kindern zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen weiterer Erforschung bedurfen. Hieraus ergeben sich Implikationen fur effektive und informative Folgestudien: Fur Schulkinder und Heranwachsende konnten sich diese auf die Bestatigung des entwickelten Modells beschranken und den Schwerpunkt auf die Absorption bei jungeren Altersklassen setzen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit munden so in konkreten Vorschlagen fur die Optimierung zukunftiger klinischer Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Kindern.