Synthèse et évaluation biologique d’hétérocycles à cinq chaînons, inhibiteurs de la protéine farnésyltransférase

La proteine farnesyltransferase (FTase) est une metalloenzyme a zinc catalysant le transfert d’une chaine farnesyle provenant du pyrophosphate de farnesyle (FPP) sur le residu cysteine de certaines proteines possedant un motif CaaX C-terminal ou C est la cysteine farnesylee, a est un acide amine aliphatique et X est Ser, Ala, Gln ou Met. Une fois additionne, le groupement farnesyle fait office de point d’ancrage rendant possible la fixation des proteines a la membrane cellulaire et de guide moleculaire facilitant la liaison de ces proteines prenylees a d’autres proteines. D’abord etudiee en oncologie, la FTase constitue aujourd’hui une cible potentielle pour la therapie antiparasitaire qui manque cruellement de medicaments suite a l’apparition de phenomenes de resistance. La necessite d’ameliorer les therapies existantes ouvre la voie de recherches innovantes pour trouver de nouvelles molecules bioactives.Lors de ces travaux de these, les deux strategies de recherche pratiquees en chimie medicinale ont ete utilisees.La premiere approche a consiste a synthetiser des analogues bisubstrats 1,2,3-triazoles pouvant se lier a la fois sur le site de liaison de la proteine et sur celui du FPP. Cette approche rationnelle a aussi permis d’ebaucher une synthese monotope de triazoles 1,5-disubstitues a partir d’amines primaires. L’approche par criblage constitue la deuxieme methode de recherche de nouveaux inhibiteurs. Dans ce contexte, la chimiotheque de l’ICSN a ete criblee et deux composes de type 3-arylthiophene ont revele de bonnes activites et une structure originale dans l’inhibition de la FTase. Ainsi, des travaux de relations structure-activite ont ete realises pour moduler les differentes positions du thiophene et la nature de l’heterocycle central.Ce travail nous a permis d’elaborer une librairie de plus d’une centaine de composes. L’evaluation biologique de ces analogues sur FTases isolees humaine et de T. brucei et sur parasites T. brucei et P. falciparum a revele des molecules particulierement interessantes et prometteuses.