Obésité et cellules myoépithéliales : nouveau tandem impliqué dans la cancérogenèse mammaire ?

Le cancer du sein est le cancer le plus frequent chez les femmes dans le monde. La surcharge ponderale et l'obesite sont desormais reconnues comme des facteurs de risque etablis de cette pathologie chez les femmes menopausees et sont egalement considerees comme responsables de taux de recurrence et de mortalite plus eleves. Des interactions reciproques ont ete decrites entre les cellules adipeuses et cancereuses, favorisant une plus grande proliferation des cellules cancereuses, leur invasion et meme leur resistance aux traitements anticancereux. En outre, l'inflammation chronique de bas grade observee chez les personnes obeses amplifierait ces processus. Parmi l’ensemble des types cellulaires presents dans le sein, les cellules myoepitheliales (CME), situees a l'interface des cellules epitheliales et du stroma, sont considerees comme des cellules "suppressives de tumeurs". Lors de la transition d'un carcinome canalaire in situ a un cancer invasif, une desorganisation voire une disparition des CME est observee, renforcant la capacite des cellules cancereuses a migrer. Le microenvironnement adipeux etant un acteur central dans la progression du cancer du sein, notre objectif etait d'evaluer s'il pouvait etre implique dans les modifications fonctionnelles des CME en particulier chez les patients obeses. Grâce a un modele de co-culture, nous avons etudie l'impact des cellules souches adipeuses humaines (hASC) (lignee hMAD ou hASC provenant de femmes de poids normal (hASC20) ou obeses (hASC30)), differenciees ou non en adipocytes matures (AM20, AM30), sur la fonctionnalite des CME (lignee Hs578Bst) en mesurant les modifications de la proliferation, de l'apoptose, de l'expression des genes (32 genes, n=6) et des miARN (384 miRNA). En presence des hASC et des AM, une diminution de la viabilite des CME est observee (-23%,-10% avec hMAD et hASC respectivement, p<0,05;-11% avec AM, p<0,01) associee a une legere augmentation de l'apoptose. Les cellules adipeuses extraites de femmes normoponderees semblent favoriser la viabilite des CME par rapport a celles provenant de femmes obeses (-13% avec hASC20;-8% avec hASC30;-16% avec AM20,p<0,01;-8% avec AM30,ns). Le microenvironnement adipeux a egalement entraine de nombreuses modifications d'expression de genes impliques dans le maintien de la matrice extracellulaire et amplifie l'expression de la leptine et des marqueurs inflammatoires (IL6, COX2, TNF). Enfin, 2 miRNA apparaissent comme des cibles potentielles des cellules adipeuses : miR-122-5p et miR-132-3p. Ces resultats confirment l’implication des cellules adipeuses et de leur secretome dans la perte de fonctionnalite des CME. Toutes ces perturbations pourraient donc etre responsables de la perte du statut de suppresseur de tumeur des CME et favoriser le passage d'un carcinome in situ a un carcinome invasif particulierement chez les patientes obeses. Projet finance par la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer