Molecular mechanisms of normal erythropoiesis

Un etre humain adulte produit environ deux millions d’erythrocytes par seconde, a travers un processus connu sous le nom d’erythropoiese. L’erythropoiese est controlee par une balance entre proliferation et differenciation finement regulee. L’expression des genes impliques dans ces deux processus distincts, est regulee extrinsequement (cytokines) et intrinsequement (microenvirennement metabolique, facteurs de transcription). Les facteurs de transcription, fonctionnent sous forme de complexes multiproteiques et controlent l’activite transcriptionnelle des cellules. Parmi eux, le complexe LDB1 joue un role cle dans la regulation de la balance proliferation/differenciation pendant l’erythropoiese, puisqu’il controle l’expression des genes impliquees dans ces deux processus. Au cours de mon doctorat, nous avons d’abord caracterise les mecanismes moleculaires de la “pre-activation” des genes de differenciation, egalement nommes marqueurs erythroides, dans les progeniteurs erythroides immatures. La pre-activation, est un etat dans lequel, les genes sont exprimes a un niveau basal tres bas, permissif pour une activation significative pendant la differenciation. Nous avons ainsi montre que les represseurs : ETO2, IRF2BP2 et NCOR1, interagissent avec le complexe LDB1, et lient ensemble les genes des marqueurs erythroides et les repriment. Au cours de l’erythropoiese, ces corepresseurs sont destabilises et LDB1 agit alors comme un activateur. En ce qui concerne les genes de proliferation, nous avons observe que le complexe LDB1 est destabilise au niveau de ces loci pendant l’erythropoiese. Afin d’etudier les mecanismes moleculaires de la repression genique des genes de proliferation au cours de l’erythropoiese, nous avons choisi d’etudier Myb, une cible du complexe LDB1, etudie auparavant dans le laboratoire. Nous avons teste trois facteurs : ZEB1, OGT et RNF12, en tant que candidats dans la repression de Myb. Nous avons montre que RNF12 est le seul facteur intervenant dans la transcription de Myb. RNF12 regule Myb probablement par une modification de complexes epigenetiques.