Факторы развития туболоинтерстициального повреждения почек у больных сахарным диабетом

Aim. To identify profibrogenic mediators, markers of endothelial dysfunction and hemostasis in patients with diabetes mellitus (DM) and chronic kidney disease (CKD). Materials and methods. The study included 120 patients with DM and 20 age-matched normotensive subjects without DM showing the glomerular filtration rate (GFR) > 60 ml/min/1.73 m3. Four groups of patients were distinguished: 1 DM2 patients without renal pathology (n=33), 2 DM2 patients with diabetic nephropathy (n=24), 3 DM2 patients with ischemic nephropathy (IN) (n=33) verified by contrast visualization techniques (multispiral CM of abdominal aorta and renal arteries, abdominal angiography of renal arteries or MR angiography of renal arteries and abdominal aorta), 4 DM1 patients with DN (n=30). Clinical examination included assessment of complaints, analysis of medical history of the main disease and concomitant disorders, determination of the main clinical and biochemical characteristics of blood and urine, measurement of НbА1с and 24-hr albuminuria (AU) by standard methods, estimation of GFR by the MDRD formula, ECG, echocardiography, 24-hr AP monitoring, counseling by cardiologist and ophthalmologist (fundal examination by ophthalmoscopy). Standard kits were used to detect profibrogenic mediators and markers of endothelial dysfunction including transforming growth factor-beta (TGF-b), angiotensin II (AT II), monocyte chemoattractant protein (MCP-1), regulated on activation normal T cell expressed and secreted (RANTES), adhesion factors (intracellular adhesion molecule (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6 (IL-6), asymmetric dimethylargnine (ADMA), homocysteine (HCYST), metalloproteinases (MMP), von Willebrand factor (vWF), plasminogen activator inhibitor (PAI-I). Results. DM patients with CKD had elevated blood profibrogenic cytokine (MCP-1, TGF-1b, IL-6) and extracellular matrix degradation factor (MMP-9) levels compared with patients without CKD and healthy subjects. These changes were unrelated to the type of diabetes or the cause of nephropathy, which suggests their contribution to renal pathology through the universal mechanism of tubulointerstitial fibrosis. Activation of profibrogenic cytokines in DM patients with CKD was closely associated with endothelial dysfunction manifest as enhanced production of blood adhesive, Диабетическая нефропатия Диабетическая нефропатия Сахарный диабет 3/2010 135 Приоритетной задачей современной нефрологии является выяснение механизмов утраты функционирующей почечной ткани и замещения ее соеди нительной. Они определяют скорость снижения почечной фильтрации, связанную с выраженностью тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) независимо от первично гломерулярной или интерстициально-канальцевой природы почечной патологии. В развитии тубулоинтерстициального повреждения определена роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, которые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных факторов [1]. Спектр возможных факторов тубулоинтерстициального повреждения довольно широк: протеинурия, трансформирующий фактор роста-ƒ (TGF-ƒ), ангиотензин II (АТ II), моноцитарный хемоаттрактантный протеин (МСР-1), регулятор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток (RANTES), факторы адгезии (внутриклеточная молекула адгезии (ICAM-1), молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM-1)), эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF), белки острой фазы (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген), интерлейкин-6 (IL-6), асимметричный диметиларгенин (АDМА), гомоцистеин (HCYST), металлопротеиназы (ММР), фактор Виллебранда (FW), ингибитор активатора плазминогена (PAI-I) и др. Все это делает чрезвычайно актуальным поиск маркеров ранней диагностики ТИФ и методов активного воздействия на них, что позволило бы предотвратить или отсрочить прогрессирование утраты почечной функции и обосновать нефропротективную стратегию, основу которой составит целенаправленное воздействие на медиаторы воспаления и фиброза. Потенциальные механизмы тубулоинтерстициальных повреждений при первичной гломерулярной патологии (диабетическом гломерулосклерозе, гломерулонефрите) включают токсический эффект фильтрующихся белков плазмы, активацию эпителиальных клеток канальцев цитокинами, секретируемых в клубочках, снижение перитубулярного кровотока, приводящее к нарастающей ишемии тубулоинтерстиция, перегрузку функционирующих канальцев. В свою очередь прогрессирующий интерстициальный фиброз может повышать резистентность преи постгломерулярных артериол, что усугубляет внутриклубочковую гиперфильтрацию. Прогрессирующий канальцевый стеноз в рамках ТИФ определяет повышение внутриканальцевого давления, что в конечном итоге приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а их обструкция к снижению числа функционирующих нефронов [2]. Цель работы определить профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП). Материалы и методы В исследование было включено 120 больных СД и 20 нормотензивных, сопоставимых по возрасту лиц без СД с СКФ>60 мл/мин/1,73 м2. Были выделены 4 группы больных angiogenic, thrombogenic factors (FW, PAI, VICAM, sICAM, VEGF), and endothelium-affecting factors (ADMA, homocysteine). Mediators of inflammation and fibrogenesis in these patients negatively correlated with GFR and positively with AU, the main markers of renal dysfunction. Hyperuricemia, TGF-1b, ADMA, and MCP-1 are considered to be the risk factors of impaired renal filtration function. Conclusion. The level of profibrogenic cytokines and ndothelial dysfunction factors in DM patients with different renal lesions reflects severity of tubulointerstitial fibrosis. It may be used for the purpose of prognostication and substantiation of intensification of secondary prophylaxis of renal insufficiency.