Exploring the role of intercellular and intracellular signaling in the sustenance of glioblastoma stem-like cells

Le Glioblastome Multiforme, GBM, est une tumeur cerebrale parmi les plus agressives de l’adulte, avec une mediane de survie s’echelonnant autour de 12 a 15 mois. Au sein de ces tumeurs heterogenes reside une sous-population de cellules aux proprietes souches appelees GSC pour cellules de type souche du glioblastome, Une strategie potentielle pour le traitement de ces tumeurs consisterait a cibler ces GSCs. Les GSCs resident a la fois dans une niche vasculaire protectrice en interaction etroite avec les cellules endotheliales et dans des zones non vascularisees, plus hostiles. Dans ce contexte, il est crucial de mieux caracteriser la signalisation cellulaire intrinseque regulant les mecanismes de survie autocrine et paracrine des GSCs. Ma these s’est concentree sur l'analyse des mecanismes de signalisation regissant les decisions de vie/mort des GSCs, dans le but d’offrir de nouvelles perspectives therapeutiques D’une part, mes resultats montrent que la glycoproteine gp130 joue un role important dans la communication entre les GSCs et les cellules endotheliales. Le secretome endothelial est en effet capable de maintenir le caractere souche des GSCs, en l'absence d'autres mitogenes externes. Le blocage pharmacologique de gp130 annule cet effet. Par ailleurs, en l’absence de signaux emanant des cellules endotheliales, j’ai mis en evidence le role instrumental de la paracaspase MALT1 dans la survie et l’expansion des GSCs. La suppression ou l'inhibition de cette protease s’avere toxique pour ces cellules. D’un point de vue mecanistique, j’ai trouve que l'inhibition de MALT1 perturbe l'homeostasie endo-lysosomale, entrainant une mort cellulaire lysosomale concomitante a l'inactivation de mTOR. J’ai donc identifie deux axes de signalisation au sein des GSCs avec un potentiel de ciblage therapeutique.