LHX3 et déficit hypophysaire congénital : 1re mutation identifiée à l’état homozygote

Introduction LHX3 est un facteur de transcription implique dans les etapes precoces du developpement hypophysaire. Chez l’homme, 11 mutations heterozygotes ont ete rapportees comme responsables de deficit hypophysaire congenital. Dans le cadre du reseau GENHYPOPIT, nous rapportons l’existence de 3 nouveaux variants alleliques chez des patients avec panhypopituitarisme neonatal, dont 1 a l’etat homozygote ( R208G ) chez un patient avec dystrophie retinienne et kyste antehypophysaire. Methodes Expression proteique par western blot , analyse de liaison par gel retard, et transfections en cellules heterologues HEK293 T avec des genes de promoteurs cibles de LHX3 (alphaGSU, prolactine, TSH) pour les 3 variants R208G , L196P et R310P de LHX3 . Resultats Aucun des 3 variants n’abolit l’expression proteique de LHX3. La mutation L196P abolit la liaison a l’ADN, tandis que R208G et R310P se lient de facon similaire a la proteine sauvage. Les mutations L196P et R208G n’activent pas les promoteurs cibles. Nous n’avons pas observe d’effet dominant negatif pour ces 2 mutants. Aucune difference par rapport a LHX3 sauvage n’a ete mise en evidence pour le variant R310P , ce qui est en faveur d’un probable polymorphisme sans repercussion fonctionnelle. Conclusion Nos resultats suggerent que les variants R208G et L196P sont a l’origine du phenotype des patients. R208G constitue la 1 re mutation identifiee chez l’homme a l’etat homozygote. Contrairement a la 1 re mutation de LHX4 a l’etat homozygote identifiee recemment, le tableau phenotypique n’est pas plus severe que dans le cadre de mutations heterozygotes de LHX3 . Ce travail a fait l’objet d’une bourse de recherche SFE-Novartis.