Estudo de fase I/II de erlotinib (OZI-774) combinado com radioterapia e cisplatina em pacientes com carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço, localmente avançado

Proposito: Erlotinib, um inibidor oral da Tirosina Quinase posicionada junto ao dominio intracelular do EGFR, e uma droga ativa contra Carcinoma de Celulas Escamosas de Cabeca e Pescoco (CECCP) avancado e possivelmente possui sinergismo com a quimioterapia e radioterapia. O objetivo deste trabalho foi avaliar a dose adequada, a seguranca e eficacia do Erlotinib associado a combinacao padrao de quimioterapia e radioterapia no CECCP localmente avancado. Pacientes e Metodos: Pacientes com CECCP localmente avancado sao o fundamento deste ensaio clinico de FaseI/II, cujo tratamento consistiu da combinacao de Cisplatina 100mg/m² intra-venoso (iv), administrada nos dias 8, 29 e 50 do tratamento; e radioterapia na dose de 70.2Gy administrada em 39 fracoes a partir do Dia 8. Durante a fase I do estudo a dose de Erlotinib foi escalonada (50 mg, 100mg e 150mg por via oral, tomado uma vez ao dia) em consecutivas coortes de tres pacientes. Toxicidade dose limitante (TDL) foi avaliada pelos criterios do CTCAE e do RTOG e foi definida como qualquer evento grau 4 que requeresse interrupcao da radioterapia. A fase II do estudo foi iniciada 8 semanas apos o ultimo registro de paciente na fase I. Resultados: Nove pacientes foram recrutados na fase I e 28 na fase II; todos foram avaliados para analise de seguranca e eficacia. Nenhuma TDL ocorreu durante o escalonamento na fase I e foi recomendada para fase II a dose de 150mg ao dia de erlotinib. As toxicidades nao hematologicas observadas mais frequentes foram nausea e vomitos, disfagia, estomatite, xerostomia, dermatite no campo de radiacao, rash acneiforme, e diarreia. Dos 31 pacientes que usaram Erlotinib na dose de 150mg/dia, 23 (74%, 95% CI 56,8% - 86,3%) obtiveram resposta completa, 3 apresentaram doenca residual que foi resgatada imediatamente com cirurgia e ficaram sem evidencia de doenca, 4 permaneceram com doenca residual inoperavel, e 1 morreu de sepse durante o tratamento. Com seguimento medio de 37 meses...(AU) Purpose: Erlotinib, an oral tyrosine-kinase inhibitor, is active against squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) and possibly has a synergistic interaction with chemotherapy and radiotherapy. We investigated the safety and efficacy of erlotinib added to cisplatin and radiotherapy in locally advanced HNSCC. Patients and Methods: Phase I/II trial of cisplatin 100 mg/m2 on days 8, 29 and 50; and radiotherapy 70 Gy starting on day 8. During the phase I, erlotinib dose was escalated (50 mg, 100 mg and 150 mg) in consecutive cohorts of three patients, starting on day 1 and continued during radiotherapy. Dose-limiting toxicity (DLT) was defined as any grade 4 event requiring radiotherapy interruptions. Phase II initiated 8 weeks after the last phase I enrollment. Results: Nine patients were accrued in the phase I and 28 in the phase II; all were evaluable for efficacy and safety. No DLT occurred in the phase I and the recommended phase II dose was 150mg. The most frequent non-hematological toxicities were nausea/vomiting, dysphagia, stomatitis, xerostomia and in-field dermatitis, acneiform rash, and diarrhea. Of the 31 patients in the erlotinib 150 mg daily dose, 23 (74%, 95% CI 56.8% 86.3%) had a complete response, 3 were disease-free after salvage surgery, 4 had an inoperable residual disease, and 1 died of sepsis during treatment. With a median 37 months follow-up, the 3-year progression-free and overall survival were 61 and 72% respectively. Conclusion: This combination appears safe, has encouraging activity and deserves further studies in locally advanced HNSCC.(AU)