Eficacia antileucemica de la combinacion de los inhibidores de las acetilasa de histonas con antraciclinas

En este proyecto estudiamos los efectos celulares y moleculares de la combinacion de un inhibidor de la topoisomerasa II, antraciclina (idarrubicina), con dos inhibidores de la deacetilasa de histonas (HDI): vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) y acido valproico (VPA), en dos lineas celulares leucemicas (MOLT4 y HL60). La concentracion inhibitoria que produjo un 10% (IC10) de muerte celular con idarrubicina fue 0.5 nM en MOLT4 y 1.5 nM en HL60. concentraciones por encima de 0,675 M de vorinostat provoco mas de un 80% de reduccion de viabilidad celular en las dos lineas celulares. Sin embargo, se necesitaron concentraciones muchisimo mayores de 1.5 a 3 mM de VPA para inducir 50-60% de reduccion de viabilidad para HL60 y del 80% para MOLT4. En los estudios de combinacion con idarrubicina se utilizo el IC10 como concentracion fija, idarrubicina con 0.075 M vorinostat o con 0.25 mM de VPA provoco un efecto aditivo-sinergico en reduccion de viabilidad en ambas lineas celulares leucemicas. Ademas, 0.35 M de vorinostat y 0.25 mM de VPA en combinacion con idarrubicina (0.5 mM) provoco un incremento muy significativo en el numero de celulas apoptoticas en MOLT4. Con respecto a los estudios de histonas cabe destacar que la combinacion produjo un incremento significativo en la acetilacion de las histonas H3 y H4 a las 24 horas de exposicion y un aumento de la fosforilacion de la histona H2AX. Ademas la combinacion provoco un aumento de la expresion de ARN mensajero del gen p21CIP1. No se observaron alteraciones en las fases del ciclo celular. La secuencia de administracion de las drogas no modifico los efectos celulares y moleculares. %&/En resumen, la combinacion de una antraciclina con un HDI tiene una gran actividad antileucemica in vitro y podria tener un impacto clinico importante en pacientes con leucemia aguda.