Essai clinique randomisé de phase III en deux étapes avec un critère de jugement censuré à droite : Comparaison de schémas séquentiels

Introduction Les schemas sequentiels groupes ont l’interet de proposer des regles d’arret pour detecter precocement une efficacite ou une futilite. Du fait de la multiplicite des analyses, ils doivent prendre en compte l’inflation possible du risque d’erreur de type I. De plus, lorsque le critere de jugement est un critere censure, ils doivent tenir compte de la non independance des donnees des analyses successives. Plusieurs methodes ont ete proposees a cette fin, sans consensus sur leurs performances respectives. L’objectif etait d’etudier et comparer les methodes proposees pour prendre en compte la non independance des donnees de survie lors de l’analyse terminale d’un essai sequentiel en deux etapes avec un critere de jugement censure. Methodes Une etude de simulation, comprenant une analyse intermediaire avec une regle d’arret pour efficacite, a ete realisee afin de comparer des methodes frequentistes : soit basee sur une statistique d’increment du log-rank, avec une combinaison de degres de signification, soit une methode normale inverse, soit basee sur une partition des observations, ainsi que des methodes bayesiennes appliquees a la distribution estimee du log-hazard ratio (log(HR)) dans le cadre d’un modele a risques proportionnels. Les methodes ont ete comparees en termes de performances du schema sequentiel (risques d’erreur), avec differents a priori pour le log(HR) dans le cas de l’approche bayesienne. Les methodes ont ete enfin appliquees a l’analyse d’un jeu de donnees issu d’un essai randomise (ALLOZITHRO) ayant montre un role deletere de l’azithromycine dans la survie sans rechute de malades allogreffes de moelle. Resultats Les performances des methodes bayesiennes etaient plus robustes aux variations de la date d’analyse intermediaire. Parmi les methodes frequentistes, les risques d’erreur apparaissaient controles au mieux par la methode de Wassmer. Toutes les methodes etaient sensibles, en termes de performances, a la violation de l’hypothese de proportionnalite des risques entre les groupes de traitement. Conclusion Si les methodes bayesiennes semblent devoir etre privilegiees, leur utilisation ne doit etre recommandee que si l’hypothese d’un effet constant dans le temps du traitement apparait raisonnable. Dans le cas contraire, l’utilisation d’un schema sequentiel quelle que soit la methode d’inference utilisee, semble inadaptee et peu performante. Figure : http://extranet.insight-outside.fr/upload/compte1352/Base/inscriptions_projets/image/100079-image.pdf