Etude des facteurs influençant la pharmacocinétique de deux médicaments glucuronoconjugués, l'acide mycophénolique et le raltégravir

La variabilite pharmacocinetique liee a une elimination des medicaments par glucuronoconjugaison a ete peu etudiee. Nous avons donc choisi d’etudier les caracteristiques pharmacocinetiques de deux medicaments glucuronoconjugues, l’acide mycophenolique (MPA, prodrogue, mycophenolate mofetil ou MMF) et le raltegravir, dans certaines situations cliniques specifiques. Deux etudes cliniques ont ete realisees avec le MMF. En transplantation hepatique pediatrique, des AUC0-12 de MPA superieures a 30 mg.h/L ont ete obtenues chez tous les enfants avec une dose de 600 mg/m² de MMF administree par voie orale deux fois par jour. L’estimation de l’AUC0-12 par methode non compartimentale etant particulierement contraignante en pediatrie, nous avons developpe une strategie de prelevements limites permettant une estimation a partir de seulement trois prelevements. Chez des patients adultes transplantes renaux, nos travaux ont permis de caracteriser le polymorphisme genetique des transporteurs ABCC2 et ABCB1 et l’albuminemie comme etant des facteurs de variabilite inter et intra-individuelle de la pharmacocinetique du MPA. Les concentrations intracellulaires moyennes de MPA dans les cellules mononuclees du sang peripherique etaient elevees et largement superieures a la concentration de MPA inhibant 50% de l’activite de l’IMPDH. Nos premiers resultats concernant le raltegravir montrent que ses parametres pharmacocinetiques sont caracterises par une variabilite inter-individuelle importante chez des patients infectes par le VIH. Nous avons etabli que le raltegravir ne se fixe pas du tout sur l’alpha-1-glycoproteine acide mais se fixe a 60% sur l’albumine, cette fixation etant dependante du pH plasmatique. Cependant, cette forte liaison du raltegravir a l’albumine n’empeche pas une bonne diffusion du medicament dans le compartiment seminal. En conclusion, les etudes de pharmacocinetique clinique que nous avons menees montrent que la variabilite de la pharmacocinetique de ces deux medicaments glucuronoconjugues est aussi importante que pour des medicaments metabolises par le cytochrome P450 3A4. L’identification des facteurs de variabilite de ces medicaments contribue a l’optimisation des traitements.