Mécanismes physiopathologiques des effets secondaires des immunothérapies par anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le traitement du cancer

Resume Ces dernieres annees ont vu l’essor de nouvelles immunotherapies anticancereuses, notamment les inhibiteurs de check-points immunitaires (ICPI) visant a lever l’inactivation des lymphocytes T mediee par les recepteurs inhibiteurs CTLA-4, PD-1 et son ligand majoritaire PD-L1. Ces traitements sont associes a des effets secondaires immuns atteignant principalement la peau, le systeme digestif, les poumons et le systeme endocrine. Cette revue resume les principales hypotheses physiopathologiques de ces toxicites. La levee d’inhibition des lymphocytes T induite par les ICPI genere une reponse effectrice specifique des antigenes de tumeur, responsable de l’activite antitumorale, mais egalement specifique de ces antigenes presents dans les tissus non tumoraux a l’origine d’effets secondaires dits «  on-target  ». De plus, la lyse cellulaire mediee par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans la tumeur et dans les tissus sains libere des neo-antigenes, antigenes de tumeur et auto-antigenes respectivement. Ce phenomene dit d’«  epitope spreading  » conduit a une diversification du repertoire des lymphocytes T et a une diminution de la tolerance immunitaire peripherique accentuee par l’inhibition des lymphocytes T regulateurs. D’autre part, l’activation predominante des lymphocytes T de type Th1 et Th17 induite par les ICPI genere la production de cytokines pro-inflammatoires, l’interferon γ et l’interleukine-17. Ces deux mecanismes generent une toxicite dite «  off-target  ». Le role de la cross-reactivite, de l’hypersensibilite et de PD-L2 restent a preciser. Une meilleure connaissance de ces mecanismes permettra d’ameliorer la prise en charge des patients et de mieux identifier les populations a risque de toxicites severes sous ICPI.