Contrôle transcriptionnel de la spécification cellulaire dans le cerveau postérieur des Vertébrés

Au cours du developpement embryonnaire, le destin d’une cellule est specifie par l’expression de genes dits de lignage. Le controle de l’expression de ces genes est essentiel a la coherence du developpement embryonnaire. Pour savoir comment s’effectue ce controle, nous avons choisi un modele de specification dans le cerveau posterieur des vertebres, le rhombencephale. Au cours de son developpement, cet organe comprend sept groupes de cellules homogenes, appeles rhombomeres (r) et notes de r1 a r7, qui subissent des processus de specification distincts. La voie de specification de r3 et r5 est la mieux connue car elle est controlee par un facteur unique, Krox20. En l’absence de ce facteur, les cellules de r3 et r5 ne sont pas correctement specifiees et voient leur destin neuronal modifie. Dans ce travail de these, nous devoilons les mecanismes qui permettent de controler le nombre de cellules exprimant le gene Krox20, donc la taille de r3 et r5. Ces mecanismes controlent la dynamique de transcription de Krox20, en regulant l’activite de ses elements regulateurs. Deux elements, B et C, sont responsables de l’initiation de l’expression de Krox20 ; un troisieme, note A, l’amplifie et la prolonge grâce a une activite autoregulatrice. Nous montrons (i) que les cellules n’acquierent l’identite r3/r5 que si elles activent l’element A, (ii) que l’activation de l’element A suit un mode tout-ou-rien, selon le niveau d’initiation de Krox20. Ces conclusions ont ete obtenues par l’analyse d’un modele mathematique, contraint par des donnees experimentales obtenues chez le poisson-zebre, et suffisamment resolutif pour decrire l’activation de A a l’echelle moleculaire.