O6 Altérations moléculaires des cellules alpha pancréatique dans un contexte de glucolipotoxicité

Introduction Le diabete de type 2, en plus des alterations fonctionnelles des cellules beta, est caracterise par une hyperglucagonemie et une absence de controle de la secretion du glucagon. Notre postulons que ces alterations fonctionnelles sont liees a des defauts moleculaires intrinseques aux cellules alpha pancreatiques. Notre objectif est d'identifier une « empreinte moleculaire diabetique » de ces cellules permettant ainsi une meilleure comprehension de cette pathologie. Materiels et methodes Nous avons developpe un modele d'insulinoresistance a partir d'une lignee de souris transgenique (Glucagon-Venus). Ces souris ont ete nourries avec un regime controle (CTRL) ou riche en gras (HFD) pendant 4 mois. Les cellules alpha ont ete purifiees par FACS apres preparation d'ilots de langerhans. Resultats Les souris sont caracterisees par une obesite, une insulinoresistance et une hyperglycemie moderee (14,3±0,6mM). En realisant des experiences de perfusion pancreatique sur des souris CTRL et HFD, ainsi que des tests de secretion ex vivo a partir de cellules alpha issues de ces animaux, nous avons demontre que la glucolipotoxicite induite par le regime HFD entrainait une absence de controle de la secretion du glucagon en reponse au glucose et une hypersecretion. L'analyse moleculaire de ces cellules alpha a revele une augmentation specifique de l'expression des facteurs de transcription cMaf, Foxa1 et Foxa2 dans le groupe HFD sans variation de l'expression du glucagon. Nous avons egalement pu demontrer que la diminution de l'expression de ces facteurs dans des cultures primaires de cellules alpha (siRNA) diminuait les capacites secretoires de ces cellules. Conclusion Cette etude suggere que la glucolipotoxicite induit des alterations moleculaires de la cellule alpha independamment de l'insuline. Nous suggerons que les anomalies fonctionnelles de la cellule alpha dans un contexte de diabete pourraient etre liees au moins en partie a une augmentation de l'expression des facteurs de transcription cMaf, Foxa1 et Foxa2.