Pharmacogenetics and pharmacogenomics

Les polymorphismes genetiques expliquent une partie des accidents medicamenteux parce que certains variants alleliques de genes codant pour des enzymes, des cibles ou des transporteurs intervenant dans le metabolisme des medicaments sont associes a des gains ou des pertes de fonction. Le metabolisme des medicaments a lieu essentiellement dans le foie et est sous le controle des enzymes de phase I, incluant de nombreuses isoformes du cytochrome P450, qui rendent les molecules plus polaires par hydroxylation, et des enzymes de phase Il qui catalysent des reactions de conjugaison. Les cytochromes P450 assurent 80 % des reactions d'oxydation du fait de leur faible specificite vis-a-vis de leurs substrats. Les polymorphismes les plus etudies sont ceux des isoformes CYP2D6 et CYP2C9 parce qu'ils concernent un grand nombre de medicaments et affectent des fractions importantes de la population. A titre d'exemple, plusieurs variants du CYP2C9 reduisent l'activite de l'enzyme, ce qui entraine chez ceux qui en sont porteurs des surdosages, comme c'est le cas pour les anti-vitamines K. La thiopurine methyl transferase et la UDP-glucuronyl transferase sont des enzymes de phase Il qui conjuguent, respectivement, les metabolites de la 6-mercaptopurine avec un radical methyl et les metabolites d'un anti-cancereux, l'irinotecan, avec un radical glucuronyl. Des mutations des genes de ces enzymes produisent une inhibition et un surdosage en metabolites actifs avec risque d'aplasie medullaire. Les effets des anti-vitamines K dependent aussi du polymorphisme de la vitamine K epoxyde reductase qui est l'enzyme cible de cette vitamine. Dans le cas du methotrexate, un antagoniste de l'acide folique, une mutation du gene de la methylene tetrahydrofolate reductase diminue le pool de folates et accroit ainsi les effets du medicament. Dans d'autres cas, comme pour l'aspirine, on constate une resistance a la molecule parce que des polymorphismes stimulant les autres voies d'agregation des plaquettes effacent l'effet anti-agregant de l'aspirine. Le genotypage doit etre valide par le phenotypage qui etudie chez un malade la vitesse de transformation d'un medicament en ses metabolites et permet de verifier si l'augmentation (metaboliseur rapide) ou la diminution (metaboliseur lent) de cette vitesse est associee a un variant allelique particulier. Il convient de mettre a part les mutations somatiques observees dans les tumeurs malignes qui modifient aussi la reponse aux medicaments. Leur analyse qui fournit une veritable carte d'identite de la tumeur, permet d'affiner les indications therapeutiques. L'Academie nationale de medecine recommande essentiellement : - de developper les analyses du genome pour tout medicament a effets secondaires graves si les polymorphismes en cause affectent une fraction importante de la population ; - de constituer des banques d'ADN chez les sujets participant aux essais therapeutiques afin de rapporter d'eventuels effets secondaires a un polymorphisme donne ; - de developper dans les hopitaux les centres de ressources biologiques ou sont stockes et analyses les prelevements tissulaires.