Avaliação pré-clínica em roedores do perfil farmacocinético de novo candidato a Leishmanicida lassbio-1736

Neste estudo, um metodo de CLAE-DAD foi desenvolvido e validado para a determinacao de LASSBio-1736 em plasma de rato usando diclofenaco de sodio como padrao interno (PI). Extracao liquido-liquido com acetonitrila foi utilizado para extrair LASSBio-1736. A separacao cromatografica foi realizada com coluna Waters Spherisorb®S5 ODS2 C18 (150 mm x 4,6 mm, 5μm), fase movel isocratica composta por Trietilamina 0,3% (pH 4), metanol e acetonitrila (45:15:40, v/v/v) com vazao de 1 mL/min. Ambos LASSBio-1736 e PI foram eluidos em 4,2 e 5 min, respectivamente. O limite inferior de quantificacao foi de 0,2 μg/mL e linearidade entre 0,2 - 4 μg/mL, com um r2> 0,99. A exatidao do metodo foi > 90,5%. Os desvios padrao relativos intra e inter-dias foram < 6,19 e < 7,83%, respectivamente. O metodo mostrou sensibilidade, linearidade, precisao, exatidao e seletividade necessaria para quantificar LASSBio-1736 em estudos farmacocineticos pre-clinicos O presente trabalho tambem investigou a farmacocinetica plasmatica e a distribuicao do LASSBio-1736 em ratos Wistar. A farmacocinetica de LASSBio-1736 foi investigada apos a administracao de dose intravenosa (3,2 mg/kg), por via oral e intraperitoneal (12,6 mg/kg).. A distribuicao nos tecidos foi avaliada apos administracao de dose i.v. bolus. Os resultados para a via intravenosa indicam longo tempo meia-vida (24,3 ± 8,2 h), depuracao de 49,3 ± 9,8 mL/Kg*h e volume de distribuicao de 1,16 ± 0,3 L/kg. Para a via oral o tempo meia-vida foi de 28,6 ± 4,6 h, depuracao de 49,7 ± 13 mL/Kg*h e volume de distribuicao de 1,47 ± 0,34 L/kgforam semelhantes e biodisponibilidade de 12%. Para a via intraperitoneal o tempo meia-vida foi de 26 ± 8,9 h, depuracao de 58 ± 19,6 mL/Kg*h e volume de distribuicao de 1,8 ± 0,8 L/kg e biodisponibilidade de 38%. O LASSBio-1736 demonstrou penetracao tecidual adequada no figado, baco e pele. Com base nas caracteristicas farmacocineticas de outros farmacos leishmanicidas e a proposicao de decisao para estudos farmacocineticos visando a descoberta de candidatos a farmacos e a continuidade dos estudos, o LASSBio-1736 possui caracteristicas farmacocineticas apropriadas para um medicamento leishmanicida e novos estudos devem ser realizados para o escalonamento interespecies, alem de estudos farmacologicos e toxicologicos complementares.