Nouvelle stratégie d'enzymothérapie substitutive ciblant le récepteur du mannose 6-phosphate pour les maladies lysosomales

Les maladies lysosomales forment un groupe heterogene d’une cinquantaine d’affections qualifiees de « rares ». Actuellement, seulement 9 maladies lysosomales disposent d’un traitement specifique, principalement par enzymotherapie substitutive, mais les effets benefiques sont souvent limites. Le manque de ciblage pour le Recepteur du Mannose 6-Phosphate (RM6P), responsable de l’internalisation dans les lysosomes, expliquerait en partie cette efficacite moderee des enzymes therapeutiques. Dans ce contexte, nous avons developpe une approche de ciblage innovante basee sur des Analogues synthetiques du Mannose 6-Phosphate fonctionnalises sur l’Aglycone (appeles AMFA) afin de repondre aux besoins non satisfaits par les traitements actuels.Les travaux de cette these portent principalement sur la maladie de Pompe, myopathie causee par la deficience d’une enzyme lysosomale, l’Alpha Glucosidase Acide (GAA), responsable de la conversion du glycogene en glucose. Afin d’ameliorer l’adressage de l’enzyme therapeutique aux lysosomes via le RM6P, nous avons fonctionnalise la GAA recombinante humaine (rhGAA) avec les AMFA. Nos etudes sur la forme adulte de la maladie ont demontre une augmentation significative de l’internalisation et pour la premiere fois, chez des souris âgees modeles de la maladie, une restauration de la sante musculaire et une amelioration significative de la fonction motrice ont ete observees (article 1). Nous nous sommes ensuite interesses aux proprietes de la rhGAA-AMFA. Nous avons demontre que l’efficacite de la rhGAA-AMFA n’etait pas uniquement due a une meilleure internalisation mais egalement a une meilleure maturation intracellulaire de l’enzyme (article 2). En effet, nos resultats ont demontre que chez les patients atteints de la maladie de Pompe, il existe une surexpression des phosphatases acides ACP2 et ACP5. Ces phosphatases peuvent detruire le signal mannose 6-phosphate (M6P) naturellement present sur l’enzyme, ce qui interrompt sa maturation en forme active. L’AMFA, contrairement au M6P, est insensible a cette degradation et assure donc la stabilite de l’adressage de l’enzyme in vitro, mais egalement in vivo.L’ensemble de ces resultats suggerent que le greffage des AMFA sur des enzymes recombinantes represente une nouvelle solution therapeutique pour le traitement de la maladie de Pompe et potentiellement pour le traitement d’autres maladies lysosomales.