Spécificité de liaison et de répression de la « Methyl-CpG-Binding Domain protein 2 » (MBD2) : identification de gènes cibles impliqués dans les cancers

De nombreux genes suppresseurs de tumeurs sont inactives par hypermethylation dans les cancers. Cette inactivation serait en partie initiee par la proteine, MBD2 (Methyl-CpG-Binding Domain protein 2). Cette proteine recrute au niveau de sequences methylees des complexes enzymatiques capables de modifier la structure chromatinienne et cree ainsi des regions fonctionnellement inactives. Des lors, ce represseur apparait etre une cible potentielle pour combattre le cancer. Dans cette perspective, rechercher les cibles de MBD2 et comprendre sa capacite a controler l’expression genique semblent cruciales. Au cours de deux etudes genes candidats, nous avons pu demontrer (i) une reelle specificite de cible du represseur methylationdependant MBD2 pour les loci hTERT et pS2/TFF1 ; et (ii) un nouveau role de la proteine MBD2 en tant que modulateur de l’expression genique. De plus, les actions antagonistes entre le represseur MBD2 et le trans-activateur naturel du gene pS2, le recepteur aux oestrogenes α, ont ete explorees. Puis, l’analyse globale des profils de distribution de MBD2, de la methylation de l’ADN, ainsi que de l’ARN polymerase II, sur puce promoteur a montre que MBD2 possede toutes les caracteristiques d’un represseur trancriptionnel methylation-dependant. En effet, 74% des promoteurs fixes par MBD2 sont methyles et cette liaison est associee dans 65% des cas a une repression transcriptionnelle.