Selectivity and conduction studies in bacterial voltage-gated sodium channels by molecular dynamics simulations

Spannungsgesteuerte Na+ Kanale sind essentiell fur die Generierung von Aktionspotentialen und in weiterer Folge wichtig fur die Regulierung von Herzfrequenzen, die neuronale Signalubertragung und Muskelkontraktionen. Ein selektiver Ionenfluss ist hierbei essentiell fur die biologische Funktion dieser Kanale. Kurzlich veroffentlichte 3-D-Strukturen von bakteriellen spannungsgesteuerten Natriumionenkanalen bieten grose Chancen, wichtige strukturelle Funktionen und Mechanismen auf atomarer Ebene zu verstehen. In dieser Dissertation werden drei wissenschaftliche Publikationen prasentiert. Analysiert werden die Ionenselektivitat zwischen Natrium und Calcium-Ionen, der Natriumfluss und Strukturdynamik des Filters, sowie potenzielle Arzneimittelzugangswege fur geladene Kanalblocker. Die Methode der Wahl ist hierbei die Molekuldynamiksimulation. Diese Arbeit zeigt unter anderem energetischen Unterschiede zwischen Natrium- und Calciumionenfluss durch den Selektivitatsfilter. Auserdem konnte gezeigt werden, dass Konfigurationsanderungen im Selektivitatsfilter abhangig von der Richtung des Ionenflusses sind. Diese Strukturanderungen konnten eine entscheidende Rolle bei der Initiierung der langsamen Inaktivierung spielen. In der dritten Publikation wird ein moglicher externer, mutationsgenerierter Zugangsweg fur positiv geladene Lokalanasthetika im Bereich des Selektivitatsfilters analysiert. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit das bakterielle Natriumkanale als Vorlage fur ein besseres Verstandnis der Funktionen von Saugetiernatriumkanalen geeignet ist. Es konnten wichtige Einblicke in die Selektivitat, Dynamik, den Ionenfluss und mogliche Zugangswege fur Arzneistoffe gewonnen werden.