La surexpression de Sirt3 dans le muscle squelettique modifie la composition en lipides des membranes desmitochondries et leur activité

Introduction et but de l’etude : Des travaux recents indiquent que la fonctionnalite de la mitochondrie peut etre influencee par la composition en lipides des membranes mitochondriales, en particulier le cardiolipide, un phospholipide exclusivement present dans la membrane mitochondriale. La teneur en cardiolipide impacte la fluidite membranaire, l’organisation et le fonctionnement des complexes de la chaine respiratoire, et la production mitochondriale d’especes oxygenees reactives. Sirt3, une des 7 proteines de la famille des sirtuines, est une deacetylase localisee principalement dans la mitochondrie. Elle deacetyle les residus lysine de proteines impliquees dans l’oxydation des lipides, le fonctionnement de la chaine respiratoire, et les defenses antioxydantes, et participe ainsi a la regulation du metabolisme lipidique, de la synthese d’ATP et du stress oxydant. Recemment, deux isoformes de Sirt3, mitochondriale (Sirt3-M1) et cytosolique (Sirt3-M3), ont ete mises en evidence. Afin d’etudier l’impact de Sirt3 sur la composition lipidique de la mitochondrie et sa fonctionnalite dans muscle, nous avons etudie la composition en phospholipides et en acide gras des mitochondries de souris surexprimant chacune des isoformes de Sirt3 specifiquement dans le muscle et mesure la respiration et l’activite des complexes mitochondriaux. Materiel et methodes : Un groupe de souris (5-6 mois) WT (n=6-8) et deux groupes de souris surexprimant Sirt3 SIRT3- M1 (n=7-8) ou SIRT3-M3 (n=5-6) ont ete etudies. La composition en phospholipides du muscle ou des mitochondries de muscle a ete determinee par CCM, et la composition en acide gras par CPG. La respiration mitochondriale a ete mesuree par oxygraphie haute resolution et l’activite des complexes de la chaine respiratoire mitochondriale a ete evaluee par spectrophotometrie. Resultats et Analyse statistique : Alors que la composition en lipides du muscle n’est pas modifiee quelques soient les groupes etudies, nos travaux montrent que la composition en phospholipides et en acide gras des membranes mitochondriales des souris SIRT3-M3 est modifiee par rapport aux souris controles. En particulier, la teneur en cardiolipide est diminuee d’environ 25%. De plus, la teneur en acide stearique est augmentee alors que la quantite d’acides gras monoinsatures est diminuee. La respiration mitochondriale n’est pas modifiee dans les deux groupes de souris compares au groupe des souris controles. L’activite de la citrate synthase est augmentee de 15% dans le muscle et l’activite des complexes I et IV est diminuee dans les mitochondries des souris SIRT3-M3 (-28% et -10% respectivement). De facon surprenante, ces modifications n’ont pas ete observees chez les souris SIRT3-M1. Conclusion : Dans l’ensemble, ces travaux indiquent que l’isoforme cytosolique de SIRT3 pourrait impacter la composition en lipides des membranes mitochondriales et l’activite de l’organite dans le muscle. Ces donnees ouvrent de nouvelles perspectives sur les voies de signalisation du metabolisme du CL et la regulation de l’activite et la composition en lipides des membranes des mitochondries du muscle.