Aportación de los estudios farmacodinámicos en el desarrollo de tratamientos dirigidos contra dianas moleculares de cascadas de señalización proliferativas

Esta tesis doctoral se ha realizado por compendio de publicaciones de dos estudios fase I desarrollados en el servicio de Oncologia del Hospital Vall d'Hebron, de la Universitat Autonoma de Barcelona, en Barcelona, Espana. Los resultados de estos estudios han sido publicados en dos manuscritos originales diferentes en la revista Journal of Clinical Oncology (IF 17,157). El tema objeto de esta tesis doctoral describe un nuevo modelo de desarrollo de nuevos farmacos dirigidos a dianas biologicas en el tratamiento del cancer. En concreto, los dos estudios describen dos maneras diferentes de inhibir las dos vias de senalizacion mas potentes de proliferacion y crecimiento celular que son criticas para la homeostasis de los tumores, la via de RAS-RAF-MEK-MAPK y la via de PI3K-Akt-mTOR. El primer manuscrito describe los resultados de un estudio fase I con un inhibidor del enzima farnesiltransferasa, BMS-214662, en pacientes con tumores solidos avanzados. La farnesiltransferasa es un enzima clave en la modificacion de la molecula Pro-RAS a la molecula RAS. El estudio no se desarrolla solo como un estudio fase I convencional de escalada de dosis, sino que ademas contempla una evaluacion completa farmacocinetica y una serie de estudios farmacodinamicos en tejidos sustitutivos (piel) y en muestras de tumor para poder efectuar una modelizacion farmacocinetica-farmacodinamica. Este enfoque nos permite diseccionar los mecanismos intrinsecos de accion del farmaco con la identificacion de la mejor relacion entre exposicion/efecto farmacodinamico/seguridad en muestras pareadas de piel y de tejido tumoral. Nuestro grupo y otros grupos han demostrado que este modelo es altamente eficaz para desarrollar nuevos farmacos dirigidos a dianas terapeuticas en el campo de la oncologia, ya que nos permite definir el mejor esquema y la mejor dosis para continuar el desarrollo del farmaco ya sea como agente unico o en combinacion con otros farmacos antitumorales. En este caso particular, el mejor esquema para continuar el desarrollo del farmaco es una administracion en infusion de 24 horas, con una cadencia semanal a la dosis de 275 mg/m2, y el mecanismo intrinseco de accion antitumoral del farmaco es por induccion de apoptosis. Este compuesto continua desarrollo clinico en sindromes linfo- y mielo-proliferativos. El segundo manuscrito describe un estudio fase I farmacocinetico/farmacodinamico con everolimos o RAD001, un inhibidor alosterico de mTOR, en pacientes con tumores solidos avanzados. Everolimus, al igual que otros derivados de la rapamicina, fue inicialmente desarrollado como inmunosupresor en pacientes sometidos trasplantes de organos. Tras una evaluacion preclinica amplia se observo que los derivados de la rapamicina tenian una elevada actividad antitumoral en varios modelos de tumores. Este estudio fase I se desarrollo para determinar el mejor esquema y dosis de este inhibidor oral de mTOR. Se evaluaron dos esquemas terapeuticos, semanal y diario oral continuo. Los resultados farmacocineticos/farmacodinamicos demostraron de forma inequivoca que la administracion diaria continuada producia una inhibicion profunda y mas sostenida de la senalizacion mediada por mTOR. La dosis recomendada se establecio en 10 mg al dia. Con este esquema y dosis recomendados, everolimus se ha desarrollado de manera satisfactoria en pacientes con cancer de celulas renales avanzado, tumores neuroendocrinos pancreaticos, pacientes con esclerosis tuberosa y astrocitomas sub-ependimarios y en pacientes con cancer de mama refractarias a tratamiento hormonal en combinacion con letrozol. Como sumario de los resultados de esta tesis doctoral, el modelo farmacocinetico-farmacodinamico de desarrollo de nuevos farmacos en el area de la oncologia permite definir de forma mas acertada la dosis optima biologica. Este modelo permite, ademas, obtener datos muy importantes del mecanismo de accion de los farmacos y de sus acciones biologicas asi como obtener informacion de los potenciales mecanismos de resistencia primaria y adquirida.