Genomveränderungen und Multidrogenresistenz von menschlichen Lungenkarzinomzellen

Erworbene zellulare Resistenz gegen Zytostatika ist haufig durch Amplifikation und Uberexpression von Genen mit resistenzvermittelnden Produkten bedingt. Dies wurde erstmals bei Leukamiezellen mit Resistenz gegen den Antimetaboliten Methotrexat gezeigt (Nunberg et al. 1978), die durch Amplifikation des Dihydrofolatreduktasegens verursacht wird. Auch die sog. Multidrogenresistenz beruht auf Genamplifikation (Ubersicht: Bradley etal. 1988). Das als P-Glykoprotein (Kartner etal. 1983) bezeichnete Genprodukt, ein integrales Membranprotein, wird physiologischerweise vor allem in exkretorisch aktiven Epithelzellen exprimiert und sorgt vermutlich fur die Eliminierung alimentar aufgenommener Genotoxine (Thiebaut et al. 1987). In vitro kann eine Uberexpression von P-Glykoprotein u. a. durch Exposition von Zellen gegen Colchicin, Vincaalkaloide, Anthracykline oder Podophyllotoxine induziert werden. Die Folge ist, das nicht nur die jeweils verwendete Substanz selber, sondern auch zahlreiche weitere Angehorige der genannten Wirkstoffgruppen rasch und effektiv aus den betreffenden Zellen eliminiert und damit unwirksam werden. Das fur P-Glykoprotein kodierende mdr-Gen ist in solchen multidrogenresistenten Zellen amplifiziert. Es wurde bei Nagerzellen (Riordan et al. 1985) und bei menschlichen Zellen (Roninson et al. 1986) kloniert. Aus bisher unbekannten Grunden ist die Amplifikation resistenzvermittelnder Gene sowohl bei Antimetabolitenresistenz (Trent 1982; Wahl et al. 1982) als auch bei Multidrogenresistenz (Kopun u. Granzow 1985) haufig mit einer Koamplifikation der ribosomalen Gene der resistenten Zellen verknupft.