Implication des voies métaboliques associées à l'insuline dans la susceptibilité aux formes polygéniques d'obésité : études des gènes candidats ACDC/Adiponectine et ENPP1/PC-1

L'obesite est une reaction naturelle a l'environnement obesogene actuel caracterise par l'exces d'apport calorique et le manque de depense energetique. L'obesite est aussi un trouble metabolique grave qui predispose au diabete de type 2 (DT2) et aux complications cardiovasculaires. Ces maladies concernent de plus en plus les adolescents et les jeunes adultes a cause de l'augmentation de la prevalence de l'obesite chez les enfants. Le fond genetique explique une part importante de la capacite des individus a stocker la graisse et a developper la resistance a l'insuline et le DT2. Nous avons ainsi evalue l'effet des variants genetiques situes dans les genes ENPP1/ PC-1 et ACDC / adiponectine, imppliques dans les voies metaboliques associees a l'insuline, sur la predisposition aux formes polygeniques d'obesite. Une etude " genome entier " a permis d'identifier un locus de susceptibilite a l'obesite infantile sur le chromosome 6q16-q23. L'etude du gene candidat positionnel ENPP1/ PC-1, situe dans ce locus, chez 6147 sujets a montre que l'haplotype QdelTG compose par les alleles rares des SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) K121Q, IVS20delT-11 et A>G+1044TGA est associe a l'obesite infantile (OR=1,69 ; p=0,0006), a l'obesite morbide de l'adulte (IMC ≥ 40) (OR=1 50 ; p=0,0006), a l'obesite moderee (30 ≤ IMC G+1044TGA presente un profil d'expression specifique de 3 tissus clefs de l'homeostasie energetique a savoir, le foie, le pancreas et le tissu adipeux. L'ensemble de ces resultats attribue un role causatif aux polymorphismes du gene ENPP1/ PC-1 dans l'etablissement de la resistance a l'insuline et le developpement consequent de l'obesite et du DT2. La deuxieme partie de ce travail a ete consacree a l'etude du gene candidat ACDC/ adiponectine. Des polymorphismes de ACDC/ adiponectine ont ete associes a la resistance a l'insuline et au DT2. Dans ce travail, nous avons etudie le role des SNP-11377C>g, -11391G>A, +45T>G et +276G>T du locus ACDC dans la susceptibilite aux formes severes de l'obesite, representees par l'obesite infantile et l'obesite morbide de l'adulte. Les analyses cas/ temoins, ainsi que les analyses d'associations familiales (TDT), ont montre des associations individuelles et sous forme d'haplotype des alleles -11377C et +276T avec l'obesite severe (0,001 ≤p< 0,10 ; 1,19 ≤ OR ≤ 1,24). Dans des etudes precedentes, les alleles complementaires de ces 2 SNP (-11377G et +276G) ont ete associes a l'hypoadiponectinemie et au DT2. L'analyse familiale de l'adiponectinemie (QTDT) dans une population generale a signale une association entre des niveaux plasmatiques eleves d'adiponectine et l'haplotype a risque pour l'obesite severe (p=0,03). Nos resultats suggerent que l'adiponectine puisse jouer un role primaire dans le gain de poids. En effet, plusieurs travaux physiologiques et moleculaires ont montre que le maintien de la sensibilite a l'insuline est essentiel pour la fonction de stockage de l'adipocyte. Les SNP de l'adiponectine seraient des facteurs de risque pour l'obesite severe qui, par le maintient de niveaux plasmatiques eleves d'adiponectine et, par consequent, de la sensibilite a l'insuline, conferent une protection contre le developpement de la resistance a l'insuline et du DT2 chez les sujets obeses. En resume, nos resultats refletent la complexite des roles que joue l'insuline dans le maintien de l'homeostasie energetique. Ainsi, selon le tissu cible, autant la resistance que la sensibilite a l'insuline peuvent induire la prise de poids.