In vitro studies of a bradykinin B1/B2 antagonist linked to a human neutrophil elastase inhibitor: a heterodimer for the treatment of inflammatory disorders

Les maladies inflammatoires ont generalement une etiologie complexe et mettent en jeu une multitude de mediateurs; il semblerait donc approprie de les considerer en utilisant une approche polytherapeutique. Dans certaines conditions inflammatoires chroniques, nous croyons que la bradykinine (BK) et l'elastase des neutrophiles humains (ENH) interviennent de maniere cooperative. Nous avons deja synthetise des composes dotes d'une activite inhibitrice pour le recepteur B 2 de la BK et l'ENH. La presente etude decrit des composes simples, concus pour incorporer l'activite inhibitrice de l'ENH et l'activite antagoniste des recepteurs B 1 et B 2 de la BK. Un inhibiteur brevete (IENH, CP-955) a ete directement fixe via la formation d'une liaison amide a un antagoniste peptidique combine B 1 /B 2 de la BK (B-9430). Trois composes ont ete obtenus en utilisant divers sites de fixation dans le peptide antagoniste. Pour ces trois composes, la fixation a des recepteurs B 2 et B 1 clones d'humains a ete au moins 10 fois plus faible que la fixation a B-9430, tandis que dans le dosage fonctionnel in vitro du recepteur B 2 de l'ileon de cobaye, leur puissance a ete equivalente a celle de B-9430. Le compose I a induit une augmentation d'un facteur 4 de l'activite IENH comparativement a CP-955, alors que les composes Il et III ont ete inactifs. Ces resultats demontrent clairement qu'il est possible de retenir une activite ENH et une activite antagoniste des recepteurs B 1 /B 2 de la BK dans un heterodimere.