Evaluation d'une molécule ciblée de théranosic associant des propriétés chimiotoxique et raidotoxique dans le traitement du cancer coloréctal métastasé.

Bien qu'il concerne que 10% des cancers de la peau, le melanome cutane est a l'origine de 80% de la mortalite due a ce type de cancer. L'objectif de mon travail de these etait de mesurer l'efficacite cytotoxique de nouveaux complexes de platine (les NHC-Pt) dans le melanome cutane metastatique, mais egalement de decrire leurs mecanismes d'action. Ces complexes pouvant etre radiomarques, nous avons verifie l'hypothese selon laquelle les proprietes chimiotoxiques du platine peuvent etre combinees aux proprietes radiotoxiques d'electrons de faible energie emis par l'iode 123. Enfin, ce radiomarquage a permis une premiere approche de la biodistribution des composes NHC-Pt. J'ai montre que le compose NHC-Pt-I2, avait un effet cytotoxique important dans des lignees de melanome metastatiques BRAF mutes et wild-type ainsi que dans des lignees de melanome rendues resistantes au vemurafenib, un inhibiteur de BRAF. L'obtention de cet effet apres une exposition tres courte (1h) des cellules, temoigne de la rapidite de declenchement des processus cytotoxiques cellulaires, contrairement a ce qui a ete observe avec le cisplatine et la dacarbazine. Les etudes de pharmacocinetique ont permis de rapporter l'importance de l'effet cytotoxique obtenu avec un traitement d'1h sur les cellules a une accumulation cellulaire du compose NHC-Pt-I2 importante. Cette accumulation etait superieure (95 fois) a celle du cisplatine, et permettait une induction massive de dommages a l'ADN. Les etudes mecanistiques ont montre que les composes NHC-Pt induisaient l'apoptose des cellules d'une part via la voie Bcl-xL, et d'autre part via une autre voie dependante des pan-caspases non identifiee a l'heure actuelle. Le radiomarquage par l'iode-123 du compose NHC-Pt-Br2 a permis d'etudier sa biodistribution in vivo chez la souris. Le compose NHC-Pt-Br-123I presente une distribution rapide et importante vers le compartiment sanguin, une accumulation tres faible dans les principaux organes, et une legere accumulation tumorale. En revanche, l'etude de la synergie des effets cytotoxiques du Pt par l'effet des electrons de faible energie emis par l'I123 a ete limitee par le tres faible rendement de marquage de composes radiomarques obtenu. Les resultats obtenus durant ce projet de these ont permis de reveler le potentiel important des composes NHC-Pt comme outil therapeutique du melanome cutane metastatique