Aktivatoren des molekularen Chaperons Hsp90 erleichtern geschwindigkeitsbestimmende Konformationsänderungen

Der Reaktionszyklus des molekularen Chaperons Hsp90 ist durch ATP-getriebene Konformationsanderungen charakterisiert, die der ATP-Hydrolyse vorgeschaltet sind. Es gibt bereits niedermolekulare Inhibitoren von Hsp90, die mit der ATP-Bindung konkurrieren. Wir fragten uns, ob Verbindungen existieren, die den konformationellen Zyklus beschleunigen konnen. In einem FRET-basierten Screen, der Konformationsanderungen in Hsp90 detektiert, identifizierten wir zwei Verbindungen und analysierten ihre Wirkungsweise. Wir konnen zeigen, dass die intrinsische Inhibition von Hsp90, welche konformationelle Umlagerungen verhindert, durch diese Substanzen uberwunden wird. Diese Wirkungsweise ahnelt der des Cochaperons Aha1 von Hsp90, das die ATPase-Aktivitat beschleunigt. Wahrend beide Verbindungen Konformationsanderungen beeinflussen, so steuern sie jeweils verschiedene Aspekte der Strukturubergange. Zudem unterscheiden sich ihre durch NMR-Spektroskopie bestimmten Bindestellen. Unsere Studie zeigt, dass kleine Molekule in der Lage sind, spezifische geschwindigkeitsbestimmende Ubergange in Hsp90 in ahnlicher Weise zu beschleunigen wie dies durch Protein-Cofaktoren geschieht.