Inhibiteur de tyrosine-kinase de 1re génération: place des associations

La leucemie myeloide chronique (LMC) est l’hemopathie maligne qui a demontre demaniere evidente l’implication du systeme immunitaire dans le phenomene de reaction du greffon contre la leucemie (GVL). Les interferons (IFN) ont demontre ensuite leur interet avant l’ere des inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK). Le traitement actuel de la phase chronique de la LMC, l’imatinib a la dose de 400mg, ne permet pas l’eradication des cellules souches leucemiques. La plupart des patients en remission moleculaire gardent des cellules souches leucemiques sources de rechutes moleculaires si le traitement est interrompu. Des travaux recents ont souligne l’interet de l’IFN pour aider a l’eradication des cellules souches quiescentes. Les inhibiteurs de deuxieme generation comme le dasatinib, le nilotinib ou le bosutinib n’eliminent pas non plus les cellules souches, ce qui amene a la conclusion qu’il y a une persistance de cellules souches leucemiques et que cela est un phenomene general au cours des therapeutiques par les ITK. Certains mecanismes responsables des resistances incluent une forte activite de Bcr-Abl et une forte activite phospho-CRKL, une expression faible de OCT-1 et des taux eleves des proteines ABCB1 et ABCG2. Cependant, deux groupes scientifiques ont recemment demontre l’interet de l’IFN alpha en tant que molecule pouvant stimuler le turn-over et la proliferation des cellules souches hematopoietiques in vivo. Cette nouvelle approche de la comprehension du mecanisme d’action des IFN alpha sur les cellules souches hematopoietiques permet de suggerer l’interet d’une therapeutique combinant les ITK avec les IFN alpha.