Mecanismos celulares y moleculares implicados en la respuesta al tratamiento con derivada retinoides y compuestos arsénicos en la leucemia aguda mieloide

La Leucemia Aguda Mieloide (LAM) se genera por la acumulacion en la medula osea de mieloblastos con un grado variable de diferenciacion mieloide, que escapan al control de la muerte celular programada al potenciarse las vias intracelulares que inhiben la apoptosis. De hecho, en la celulas LAM es frecuente la alteracion en la expresion y actividad de diversos receptores celulares, factores proangiogenicos, factores de transcripcion y rutas intracelulares. Dichas moleculas participan en los procesos de coagulacion, la senalizacion anomala de la supervivencia, la proliferacion, la diferenciacion, y la angiogenesis en el proceso leucemico. Asi, el conocimiento de los mecanismos intracelulares implicados en el origen y patogenesis de la LAM es fundamental para la identificacion de nuevas moleculas que de modo especifico bloqueen rutas intracelulares o enzimas esenciales para el desarrollo de la leucemia, tales como inhibidores especificos de los RTKs, de las MAP kinasas, de Pl3K y otras rutas intracelulares. Con esta premisa se plantearon los siguientes objetivos: 1,- Analisis de los mecanismos celulares y moleculares implicados en la respuesta de las celulas promielocitics al tratamiento con derivados retinoides (AM80 y el CD437). 2,- Estudio de los mecanismos moleculares implicados en la expresion de PML/RARa en la Leucemia Aguda Promielocitica (LAP). 3,- Analisis del estatus de expresion y activacion de diversas senales de transduccion relevantes en el inicio y desarrollo leucemogenico: FLT3, MAP kinasas, STAT5,NFkB y Pl3K/Akt en pacientes con LAM. 4,- Estudio de la expresion molecular alterada asociada ala patogenesis y desarrollo leucemico mediante el analisis proteomico de celulas LAM. Los resultados obtenidos sugieren que las rutas de activacion intracelular Pl3K/Akt-MEK/ERK median los efectos anticoagulantes del AM80 sobre la celulas LAP, mientras que el CD437 regula la apoptosis a trave