Sodium Valproate and Valpromide: Differential Interactions with Carbamazepine in Epileptic Patients

Summary: To evaluate the comparative effects of valproic acid (VPA) and valpromide (VPM) on plasma levels and protein binding of carbamazepine (CBZ) and CBZ-10,11-epoxide (CBZ-E), 12 adult epileptic patients stabilized on CBZ monotherapy were divided into two groups. One group (n = 6) received sodium valproate (1,100 mg/day) for 2 weeks, while the other group (n = 6) was given, for the same period, a dosage of VPM (1,200 mg/day) expected to produce VPA levels equivalent to those achieved with valproate. Plasma CBZ levels were not affected by either treatment. In the valproate-treated group, plasma CBZ-E levels increased by 101% (range, 29–238%) within 1 week of combined therapy (p < 0.02) and returned to baseline values after VPA treatment was stopped. In the VPM-treated patients, the elevation of plasma CBZ-E levels was much greater. In this group, plasma CBZ-E increased by 330% (range, 110–864%), and this was associated in two patients with the appearance of adverse effects which subsided after reducing the VPM dosage. The plasma protein binding of CBZ and CBZ-E was not affected significantly by VPM or valproate therapy. Plasma VPA levels were similar in the two groups. It is concluded that VPM is not simply a pro-drug of VPA. Although both VPA and VPM increase CBZ-E levels—probably by inhibiting the enzyme epoxide hydrolase—the interaction caused by VPM is of much greater magnitude and potential clinical significance. RESUME Pour evaluer les effets comparatifs de l'acide valproique (VPA) et du valpromide (VPM) sur les niveaux plasmatiques et la liaison proteique de la carbamazepine (CBZ) et de l'epoxide (CBZ-E), 12 patients epileptiques adultes stabilises en monotherapie par la CBZ ont ete divises en deux groupes. Le Premier groupe (n = 6) a recu du valproate de soude (1,100 mg/j) pendant 2 semaines alors que l'autre groupe (n = 6), pendant la měme periode, recevait du VPM (1,200 mg/j), les taux attendus de VPA devant ětre equivalents a ceux obtenus avec le valproate. Les taux plasmatiques de CBZ n'ont ete modifies par aucun des deux medicaments. Dans le groupe traite par valproate, les taux de CBZ-E ont augmente de 101% (extrěmes: 29–238%) en une semaine de traitement associe (p < 0.02) et ont retrove leur valeur initiale apres arrět du VPA, Chez les malades traites par VPM l'elevation des taux de CBZ-E etait beaucoup plus importante, de 330% (extrěmes: 110–864%). Chez 2 patients cette elevation s'est accompagnee de l'apparition d'effets secondaires qui ont diminue apres la reduction de la dose de VPM. Les liaisons proteiques de la CBZ et du CBZ-E n'ont ete affectees ni par le VPM ni par le valproate. Les niveaux plasmatiques de VPA etaient similaires dans les deux groupes. On en conclut que le VPM n'est pas simplement une pro-drogue du VPA. Bien que les deux produits fassent augmenter le niveau plasmatique du CBZ-E, probablement par inhibition de l'hydrolase de l'epoxide, l'interaction produite par le VPM est beaucoup plus importante et peut avoir une signification clinique. ZUSAMMENFASSUNG Um die Wirkungen von Valproinsaure (VPA) und Valpromid (VPM) auf die Plasmaspiegel und die Eiweisbindung des Carba-mazepin (CBZ) und von Carbamazepin-10, 11-Epoxyd (CBZ-E) vergleichen zu konnen, wurden 12 erwachsene epileptische Patienten unter CBZ-Monotherapie 2 Gruppen zugeteilt. Eine Gruppe (n = 6) erhielt 2 Wochen lang Natrium-valproat (1,100 mg/Tag), wahrend der anderen Gruppe (n = 6) wahrend der selben Zeit VPM (1,200 mg/Tag) gegeben wurde, von dem man erwartete, das es VPA-Spiegel hervorrufen wurde die denen entsprechen, die durch Valproat erreicht wurden. Die Plasma-CBZ-Spiegel wurden durch keine Behandlung verandert. In der Valproat behandelten Gruppe stiegen die Plasma CBZ-E Spiegel auf 101% (29 bis 238%) innerhalb einer Woche kombinierter Therapie (p < 0.02) und kehrten zu Ausgangswerten nach Ab-setzen von VPA zuruck. Bei VPM-behandelten Patienten war die Erhohung des Plasma-CBZ-E Spiegels viel groser. In dieser Gruppe trat das Plasma CBZ-E auf 330% erhoht (110 bis 864%) auf; dieses wurde bei 2 Patienten von unerwunschten Nebenwirkungen begleitet, die nach Reduktion von VPM verschwanden. Die Plasma-Proteinbindung des CBZ und CBZ-E wurde weder durch VPA noch durch Valproat-Therapie signifikant beein-flusst. Die Plasma-VPA-Spiegel waren in beiden Gruppen ahnlich. Es wird gefolgert, das VPM nicht nur ein Vorlaufer des VPA ist. Obwohl VPA und VPM die CBZ-E-Spiegel erhohen—wahrscheinlich durch Inhibition der Epoxydhydrolase—ist die Interaktion, die durch VPM verursacht wurde, viel groser und moglicherweise von klinischer Bedeutung.