Potential new therapeutic agents

El desenvolupament de nous compostos anti-VIH es una continua necessitat degut a l'aparicio de soques resistents i a la toxicitat a llarg terme dels farmacs actuals. L'entrada del VIH a les cel·lules requereix la unio de les particules virals al receptor CD4 i a un coreceptor, principalment CCR5 o CXCR4, a traves de la glicoproteina viral de l'embolcall gp120, induint canvis conformacionals a gp41 que promouen la fusio de la membrana viral i de la cel·lula hoste, alliberant la capside al citoplasma de la cel·lula. Les soques de VIH es poden classificar en diferents tropismes segons quin coreceptor utilitzen: CCR5 (R5), CXCR4 (X4) o ambdos coreceptors (R5X4). Aixi doncs, el proces d'entrada es un pas essencial que ofereix noves dianes per agents antivirals. Dels compostos desenvolupats, els antagonistes dels coreceptors son uns dels agents mes prometedors. Una altra classe de compostos interessants son les estatines, inhibidors de la HMGCoA reductasa, una classe de farmacs ben establerts pel tractament de la hipercolesterolemia. Estudis recents suggereixen que les estatines tenen efectes directes contra el VIH tant in vitro com in vivo, inhibint l'entrada i la gemmacio de virions. L'impacte d'ambdues classes de compostos sobre el VIH i les seves consequencies en els tractaments a llarg terme son encara desconeguts. Vam voler caracteritzar les estatines com a agents antiretrovirals, determinar el paper que juguen els antagonistes dels coreceptors en l'evolucio del tropisme del VIH i caracteritzar el nou antagonista de CXCR4 POL3026. Malauradament, no vam poder detectar una activitat antiviral significativa amb cap de les estatines avaluades, degut a la gran citotoxicitat en els cultius cel·lulars. Tampoc vam poder observar cap efecte de la simvastatina en un estudi pilot en 12 pacients VIH+ durant 8-12 setmanes, tot i ser efectiva en disminuir els nivells de colesterol en plasma. Utilitzant un model in vitro per estudiar el canvi de coreceptor de soques R5 a R5X4 o X4, vam observar que la probabilitat de canviar depen de l'aillat clinic i tambe de les condicions de cultiu, com la disponibilitat de CCR5. La pressio selectiva d'un compost anti-VIH podia modificar l'us coreceptor. Aixi doncs, agents contra CCR5 i els inhibidors de la transcriptasa inversa (RT) endarrerien l'emergencia de variants R5X4 o X4. Tot i aixo aquestes variants apareixien mes rapid sota pressio dels agents dirigits contra CCR5 que dels inhibidors de la RT, mentre que antagonistes de CXCR4 podien prevenir la seva aparicio. Hem caracteritzat el compost POL3026, que ha demostrat ser un potent inhibidor de soques salvatges y resistents a farmacs actuals amb fenotip X4 o R5X4. Diferents assajos i el desenvolupament de virus resistents ens ha permes confirmar que POL3026 bloqueja la replicacio del VIH mitjancant la interaccio especifica amb CXCR4 i que actua com un potent antagonista d'aquest coreceptor. En conclusio, els nostres resultats demanen cautela en l'us de les estatines per tractar la infeccio del VIH i en el risc de que el VIH pot escapar dels antagonistes de CCR5 mitjancant la seleccio de virus que utilitzin CXCR4. Per una altra banda, els antagonistes de CXCR4, com POL3026, son interessants agents antivirals que podrien prevenir l'aparicio de virus X4 o R5X4.